IgG4在類風濕關節炎發病中的雙面性①

蘭巧芬　陳秋華　謝　彤　吳　平　劉華鋒　潘慶軍(廣東醫學院附屬醫院臨床醫學研究中心，湛江524001)

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IgG4在類風濕關節炎發病中的雙面性①

蘭巧芬陳秋華謝彤吳平劉華鋒潘慶軍
(廣東醫學院附屬醫院臨床醫學研究中心，湛江524001)

①本文受國家自然科學基金(81471530)、廣東省自然科學基金(S2013010011568)和湛江市科技攻關項目(2013B01086)資助。

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種常見的自身免疫性疾病，世界范圍內發病率約0.3%～1%［1］。其特征以慢性關節炎癥為主，易反復發作最終出現關節畸形甚至不同程度的殘疾［2，3］，目前仍無較好的根治方法。既往發現RA與免疫異常、遺傳背景、環境差異、細胞凋亡、病毒感染和酶代謝異常等因素相關，但其發病機制仍未完全解析［4-6］。

IgG主要由脾臟和淋巴結的漿細胞合成，是血清主要的抗體成分，約占血清總Ig的80%。IgG發揮重要免疫學效應，如調理作用、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)及抗感染作用等。人IgG根據其分子主鏈(γ鏈)抗原性差別及二硫鍵數目和位置的不同，可分為四個亞型，分別是IgG1(占總IgG 的60%～70%)，IgG2 (15%～20%)，IgG3 (5%～10%)，IgG4(4%～6%)，各種亞型都有各自特性和不同的功能［7］。已報道IgG4在IgG各亞型中可能是最不活躍的成分，與過敏性疾病相關［8］。日本學者Hamano［9］于2001年首先報道在自身免疫性胰腺炎的患者血清中檢測出IgG4水平的顯著上升，該報道里程碑式地開啟了探索和研究IgG4相關疾病的新時期［10］。目前，IgG4相關疾病的診斷和治療日趨規范［11］，但IgG4在自身免疫性疾病發病中的作用和機制仍不明確。本文基于文獻報道，發現IgG4 在RA發病中的可能具有“雙面性”，以期為RA的防治提供新的策略。

1　RA與IgG4　相關疾病

IgG4相關疾病是近年發現的一種可累及大部分器官及組織，如腦膜、眼外肌和眼球后間隙、涎腺、鼻咽、淚腺、甲狀腺、乳腺、動脈、心包、肺、胰腺、膽管、唾液腺、腎臟、肝臟、淋巴結和前列腺等的系統性疾病［12］。主要以IgG4顯著升高、受累組織存在大量IgG4陽性漿細胞浸潤和不同程度纖維化為特征的慢性進行性疾病［13］。

已報道，RA患者炎癥部位有IgG4陽性的漿細胞浸潤和IgG4型抗體(包括IgG4型自身抗體)血清水平的增高，而且其水平高低與RA病情有一定的相關性，可作為疾病活動度的新指標［14，15］，提示IgG4可能參與了RA的發病。

2　IgG4　可封閉自身抗原在RA中起到“保護”作用

雖然RA發病機制尚未完全解析，但RA滑膜細胞及滑膜組織中浸潤的單核/巨噬細胞、淋巴細胞等產生的炎癥性細胞因子如IL-1、MMPS4、IL-6、IL-17、TNF-α、IL-18等參與RA的病理過程中已被廣泛認知［16-22］。Gustavo Carbone等發現RA患者的初始和記憶CD4+T細胞可分泌IL-6，進而誘導IL-21生成，促進B細胞分化成漿細胞并產生IgG4型抗體，IgG4可再與環瓜氨酸肽(Cylic cirtrulline peptide，CCP)結合，進而形成免疫復合物［23］。

類風濕因子(Rheumatoid factor，RF)是RA患者血清中發現的一種以變性IgG為靶抗原的自身抗體，是針對IgG分子Fc片段上抗原決定簇的特異抗體，有IgM-RF(為主)、IgG-RF、IgA-RF等類型［24］。Mi-Hua Tao［25］等發現Fc片段的CH2區域可以決定不同亞型IgG的激活補體情況。RF抗自身IgG重鏈第2穩定區(CH2)上抗原決定簇的抗體，這一決定簇只有在IgG類抗體與相應抗原結合，形成免疫復合物(Immune complex，IC)時才暴露。因此，在體內出現大量(循環)免疫復合物的患者中，常伴有RF的產生。由于RF在關節中沉著，可引起類風濕關節炎，其他自身免疫病，如全身性紅斑狼瘡，也有RF參與。而且，現已證實IgG分子重鏈的CH2功能區富含有天冬酰胺交聯形成的寡糖，該糖蛋白表位是與RF反應的抗原結合表位。Mi-Hua Tao等［25］還發現在CH2的COOH末端的糖基292到340的區域，IgG1和IgG4激活補體的能力不同，IgG4的甘氨酸殘基的靈活性更大，可能改變C1q結合部位附近的構象，因此影響補體的激活。在各種免疫復合物形成時CH2暴露被RF識別而激活補體進而介導組織損傷。RF與變性不嚴重的IgG的Fc段起反應后，即形成IgM(RF) -IgG免疫復合物［26］。不斷形成的IgM(RF) -IgG復合物，可激活補體系統，引發組織損傷［24］。

IgG4型抗體的特點有:①與抗原的結合力和IgG1、IgG2、IgG3相同;②不結合或極弱地結合補體C1q，不會激活經典補體途徑介導的組織損傷;③與Fcγ受體的親和力較低，不會活化效應細胞，如嗜堿性粒細胞和肥大細胞。這些特點使IgG4被認為是一種非致病性的抗體［27，28］，而且其結合自身抗原后可封閉自身抗原，抑制其他抗體(如IgG1、IgG2，IgG3等)形成的免疫復合物介導的組織損傷，起到“保護”作用。另有研究發現IgG4可以與IgG1、IgG2、IgG3的Fc段結合，值得注意的是，IgG4是通過它的Fc段而不是Fab與其他IgG亞型Fc段結合的，推測IgG4Fc-Fc這種結合作用可能有助于IgG4封閉IgG1、IgG3的Fc受體介導的各種效應(如IgG1-自身抗原形成的免疫復合物介導的組織損傷)，減緩炎癥反應［29］。

綜上，IgG4可競爭性的結合自身抗原形成免疫復合物但不能激活補體，進而抑制自身抗原和其他抗體亞型(如IgG1、IgG2、IgG3等)所形成的免疫復合物通過激活補體進而介導的組織損傷。以及通過IgG4Fc-Fc這種結合作用有助于IgG4封閉IgG1、IgG3的Fc受體介導的各種效應(如IgG1-自身抗原形成的免疫復合物介導的組織損傷)，減緩炎癥反應，即起到“保護”作用。

3　RF因子結合IgG4　-自身抗原免疫復合物激活補體在RA中起到“致病”作用

RA患者血清中存在多種自身抗體［30］，抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cylic cirtrulline peptide antibody，CCP)對RA的診斷具有特異性，類風濕因子(Rheumatoid factor，RF)是RA血清中出現的抗人變性免疫球蛋白的主要自身抗體，可分為IgM、IgA、IgG、 IgD、IgE五型(注:在臨床內科學中描述為4型，沒有IgD型;但在實驗室診斷學中描述為5型)，其滴度的高低與疾病活動度相關［31-35］。在RA患者外周循環的RF型免疫復合物(RF-circulting immune complexes，RF-CIC)中IgG4和IgG1是主要成分［36，37］。同時，RA是一種慢性進行性炎癥疾病，具有較長的病理過程，體內通常受到抗原(包括自身抗原)長期反復的免疫刺激［38］，進而誘導高水平的IgG4-RF型免疫復合物［39］。提示，盡管IgG4可結合自身抗原，形成的免疫復合物結合補體，不能激活補體介導損傷，但RF因子可再結合IgG4型免疫復合物，進而激活補體，介導組織損傷，在RA的慢性進行性炎癥中起到“致病”作用。

免疫球蛋白分子(如IgG)肽鏈可被蛋白酶(如木瓜蛋白酶)水解為抗原結合片段(Fab)和可結晶片段(Fc)，IgG的Fc結構域不僅與補體和Fc受體相互作用的區域結合，且在RA中是RF自身抗體的識別的靶標［40，41］。Zack等使用一系列嵌合抗體的研究發現，Fc結構域的特異性反應定位在IgG4的恒定區，包括鉸鏈、CH2和CH3［42］。Newkirk和Lemmo等發現，RF與IgG3和IgG4的特異性結合優于IgG1和IgG2［43］。另外，Persselin和Stevens等報道在RA患者總抗Fab自身抗體(Anti-Fab antibody，aFABA)中IgG4占顯著比例(25%)。同時，RA患者血清IgG4-aFABA水平升高是由于血清中有更高水平的IgG4，而非廣義的多克隆丙球蛋白病或自身抗體水平廣義增加的結果，且一些aFABA在RA滑膜組織中沉積可能在RA的發病中起著重要作用［44］。因此，RA中RF因子可識別IgG4的Fc和Fab結構域，形成RF-IgG4-(自身抗原)免疫復合物進而激活補體，介導組織(如滑膜)損傷，推測IgG4水平的增加可能是RA發病的一個機制，即在RA的慢性進行性炎癥中起到“致病”作用。

目前，抗瓜氨酸蛋白抗體(Anti-citrullinated protein autoantibodies，ACPA)是RA診斷的敏感性和特異性指標，包括抗CCP抗體、抗角蛋白微絲聚集蛋白抗體(Anti-profilaggrin antibody，AFA)、抗突變型瓜氨酸波形蛋白(Mutated citrullinated vimentin，MCV)抗體和抗角蛋白抗體(Anti-keratin antibody，AKA)等，其中以CCP抗體應用最廣泛［45］。在類風濕滑膜液中亞氨化(瓜氨酸)形式的纖維蛋白是IgG 型ACPA的主要靶抗原，所以Chapuy-Regaud運用ELISA法分析RA特異性的瓜氨酸纖維蛋白自身抗體的IgG亞型時發現IgG4型抗人纖維蛋白原自身抗體(Anti-human fibrinogen autoantibodies，AhFibA)比IgG3型或IgG2型AhFibA有更高的滴度和頻率［46］。另有報道RA患者中IgG1型抗CCP抗體是主要的IgG抗體同種型，第二個高頻率出現的抗體是IgG4［47，48］。Whbos等還提出，在RA患者中長時間的抗原(包括自身抗原)刺激，可能會導致IgG1 和IgG4中的比率改變，進而導致IgG4占主導地位。同時，他們還發現在RA發病中IgG4是顯著增加的，用TNF阻斷劑治療后IgG4型抗CCP抗體顯著降低［49］。推測IgG4水平的增加可能是RA發病的一個機制，即在RA的慢性進行性炎癥中起到“致病”作用。

綜上，RA患者體內抗IgG4型RF因子可通過結合IgG4型免疫復合物，進而激活補體，介導組織損傷，在RA的慢性進行性炎癥中起到“致病”作用。

圖1　 IgG4在RA發病中的“兩面性”假說Fig．1 　Hypothesis of‘double face’of IgG4 in rheumatoid arthritis

4　RA雙特異性抗體與IgG4

雙特異抗體(Bispecial antibody，BsAb)是指含有兩個不同抗原結合位點的免疫球蛋白分子。近年來在腫瘤免疫治療上取得了顯著進展［50］。近年發現，RA患者也存雙特異抗體。Sehuurman等發現一種可同時結合兩種變應原的雙特異抗體，經分離純化發現為IgG4［51］。動物研究發現，雌性較雄性動物更易產生雙特異抗體［31］，與RA在女性群體中發病率約為男性的3倍相符合［52，53］。對于IgG4型BsAb產生的可能機制，Schuurman等提出了一種“分泌后修飾”假說:認為某種特異性的雙價IgG4抗體分子分泌到胞外后與另一種特異性的雙價IgG4分子相遇，并在適當的條件下發生“半分子”(一條輕鏈加上一條重鏈)互換，最后生成了一種“雜合”的雙特異性IgG4分子。“半分子”交換模型提出的理論基礎在于，連接IgG4兩條重鏈的二硫鍵非常不穩定，兩個“半分子”容易發生解離［51］。而Theo Rispens等提出兩種不同特異性的IgG4通過“半分子”的Fc-Fc的CH3部分交換形成雙特異抗體的假說，雙特異抗體可能參與誘發機體炎癥反應［31］。已知，RA患者滑膜組織內常見白細胞浸潤和激活、滑膜細胞增生以及細胞凋亡，導致內環境氧化還原狀態的改變，推測血清內環境因素也可能是誘發雙特異抗體產生的原因之一。另外，在RA患者血清中鑒定出一種能同時結合兔IgG和CCP的雙特異自身抗體，并且這種雙特異自身抗體與IgG4型RF和IgG4型抗CCP抗體均顯著相關［38］。提示，雙特異IgG4抗體可能參與RA患者發病。

綜上，IgG4在RA發病中的可能具有“雙面性”(圖1)。基于IgG4在RA發病中的具有“雙面性”，如靶向IgG4治療RA，須監測IgG4型RF因子的水平，可能為RA的防治提供新策略。當自身抗原水平較高，RF水平較低時(也可根據疾病活動度變化情況，如發病早期)，給予外源性(體外培養PBMC獲取或血液純化獲取)的抗自身抗原的IgG4型抗體對疾病治療有益。

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［收稿2014-12-25修回2015-02-02］

(編輯張曉舟)

doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．031

通訊作者及指導教師:謝彤(1967年－)，男，主任醫師，主要從事風濕免疫性疾病防治研究，E-mail: xt1234@ 163.com。吳平(1962年－)，男，主任技師，主要從事風濕免疫性疾病發病機制研究，E-mail: wping62@ 126.com。潘慶軍(1978年－)，男，副教授，主要從事風濕免疫性疾病基礎和臨床研究，E-mail: stilwapan@ gmail.com。

作者簡介:蘭巧芬(1991年－)，女，主要從事自身免疫性疾病發病機制研究。

文章編號1000-484X(2015) 10-1430-05

文獻標志碼A

中圖分類號R392.11