小劑量CF解救ALL患兒HD-MTX化療的毒副作用觀察

張香麗 薛靖

·療效觀察·

小劑量CF解救ALL患兒HD-MTX化療的毒副作用觀察

張香麗 薛靖

目的 探討急性淋巴細胞性白血病（ALL）患兒應用大劑量甲氨喋呤（HD-MTX）化療后小劑量四氫葉酸鈣（CF）解救的可能性及護理體會。方法 將17例確診急性淋巴細胞性白血病中危型患兒的66例次HD-MTX-CF化療隨機分為觀察組和對照組，減少觀察組的36例次的HD-MTX化療后CF的解救劑量至1.5%，對照組的30例次解救劑量仍為常規的3.5%。觀察所有患兒的毒副反應，并監測血藥濃度。結果 對照組的30例化療中有2例出現口腔黏膜潰爛，3例出現嘔吐；觀察組的36例化療中，有2例出現口腔黏膜潰爛，5例出現嘔吐，P ＞0.05，差異不具有統計學意義。結論 在嚴格進行各項護理操作、同時檢測MTX血藥濃度的情況下，應用小劑量四氫葉酸鈣解救急性淋巴細胞性白血病患兒比較安全。

四氫葉酸鈣；甲氨喋呤；急性淋巴細胞性白血病；兒童；解救

大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）聯合三聯鞘內注射（IT）已被臨床廣泛應用于防治兒童急性淋巴細胞性白血病（ALL）中的髓外白血病（CNSL）和睪丸白血病（TL），其有效性也已得到充分肯定[1]。目前，大劑量MTX的國際公認標準是3～5 g·m-2·次-1。但是，對運用四氫葉酸鈣（CF）解救HD-MTX化療毒副作用的實施解救的劑量一直存在不同意見。我院血液科在檢測MTX血藥濃度的同時，通過降低CF解救劑量，對比實驗組的毒副反應的發生情況，尋找合適的解救濃度。

1 方法

1.1 病材

選取2011年5月～2014年11月在我院血液科住院的診斷為中度危險型的急性淋巴細胞性白血病患兒17例。其中男11例，女6例；5例年齡1～3歲；8例3～7歲；4例7～10歲。所有患兒化療前均進行了骨髓細胞學、免疫分型、染色體、融合基因等檢查，明確診斷為急性淋巴細胞性白血病（ALL）中度危危險型。經VDLP誘導緩解治療后骨髓達緩解（CR），然后繼續給予CAM鞏固化療，之后開始HD-MTX沖擊化療，每次HD-MTX選用的劑量都為每次5 g/m2，同時進行1次三聯鞘注。維持治療期間每3個月1次,總療程達6次后停用。

1.2 實驗步驟

診斷為急性淋巴細胞性白血病中危型的患兒，將其66例次的HD-MTX化療隨機分為兩組，化療前測身高、體重并計算其體表面積。化療前，患兒的外周血白細胞＞3.0×109/L,中性粒細胞＞1.5×109/L，同時檢查肝腎功能均正常。HD-MTX化療前3天各組均口服碳酸氫鈉堿化血液，化療開始的當天及其后3天給予充分水化（補液量每天3～5 L/m2）、堿化尿液（使尿pH≥7）；全部入住層流室、房間空氣負離子消毒；每位患兒堅持每日碳酸氫鈉液漱口及高錳酸鉀液坐浴并且每1～2 h給予生理鹽水噴口腔粘膜。兩組患兒均予MTX 5.0 g/m2，并且MTX總量的1/6在0.5 h之內滴入（最大量不超過0.5 g）,剩余的5/6量在24 h內均勻滴入，并且在1/6量滴入后2 h內進行“三聯鞘注”（地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤）,劑量和用法按照小兒急性淋巴細胞白血病診療建議進行[2]。化療結束后1 W內復查血常規、肝腎功、心肌酶。觀察組在甲氨蝶呤滴入36 h開始給予四氫葉酸鈣解救，解救劑量是MTX總量的3.5%分6次靜脈注射，6 h 1次；治療組甲氨蝶呤滴入36 h后開始給予四氫葉酸鈣解救，解救劑量是MTX總量的1.5%分為5次予靜脈注射，6 h 1次。

1.3 MTX血藥濃度監測

MTX靜脈滴注結束后采用熒光偏振免疫分析法監測24 h、44 h、68 h甲氨蝶呤血藥濃度。

1.4 觀察詳細記錄各組患兒的臨床觀察指標

I：胃腸道反應（嘔吐）。II：口腔粘膜潰瘍。III：肝損害。IV：腎損害。V：心臟損害。VI：骨髓抑制情況。VII：過敏反應。VIII：是否繼發感染。

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0軟件包對所有數據進行處理，計量資料用（均數±標準差）±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05，差異具有統計學意義。

2 結果

對比治療組與觀察組的HD-MTX-CF治療后的毒副反應。見表1。

3 討論

急性淋巴細胞白血病（ALL）是小兒惡性腫瘤中最常見的類型，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）是ALL聯合化療方案中預防和治療髓外白血病的重要手段。其在發揮良好抗腫瘤作用的同時，也會造成各器官系統的不同程度傷害，MTX血藥濃度的高低和持續時間的長短決定了不良反應發生率和嚴重程度。CF可以越過MTX阻斷的部位，使DNA和蛋白質的合成正常進行起到解救作用。但是這種解救也在一定程度上解救了腫瘤細胞。因此如何在保證MTX的化療效果的前提下，最大限度地減少不良反應的發生，是臨床醫生面臨的一個重要問題。全身應用常規劑量的MTX不易透過血腦屏障和血睪丸屏障，增加MTX的劑量能提高血液和腦脊液的藥物濃度。MTX＞1 g/m2持續滴注時腦脊液中濃度可以＞10-7μmol/L，此濃度可以抑制白血病細胞DNA合成[3]。MTX的主要臨床副作用有口腔粘膜潰瘍、皮膚損害、胃腸道反應、心臟損害、肝腎損害、骨髓抑制、過敏反應、神經毒性反應及并發感染等,而且以皮膚粘膜損害和消化道報道最多見[4]。目前，在CF解救所用的劑量、開始解救的時間及解救持續時間尚存在爭論。從理論上說，CF應用劑量偏大，開始時間愈早，持續時間愈長對正常組織解救效果相對較好，但同時也增加了對腫瘤細胞的解救從而影響療效。楊世隆[5]等進行了兩種方案的比較：（1）四氫葉酸鈣（CF）用量為MTX的6.8%，解救時間為靜滴MTX 25 h后開始。（2）CF劑量為MTX的3.4%，解救時間為靜滴MTX 36 h后開始，發現方案二化療后皮膚損害、GPT升高、血小板下降以及感染發生率較方案一顯著。認為盲目延長CF的解救時間和減少CF的用量對患兒是危險的。但反對者則認為這樣同時也增加了對腫瘤細胞的解救而影響療效，降低ALL的治愈率，增加復發率[6]，甚至提出“葉酸解救過度”（Folate Overrescue）這一概念[7]。目前公認的MTX中毒血藥濃度為：給藥后24 h＞100 μmol/L，48 h＞1 μmol/L，72 h ＞0.1 μmol/L[8]。但也有報道小于0.25 μmol/L，孟巖[9]等的研究中在CF解救至血漿MTX濃度＜0.25 μmol/L的情況下，MTX不良反應程度比較輕微，故血漿MTX濃度在0.25 μmol/L附近時停止CF解救是安全的。本文通過兩組對比顯示小劑量的CF解救HD-MTX沖擊化療，患兒毒副作用的發生與常規劑量解救的差異無顯著意義。

表1 治療組與觀察組的毒副作用對比

綜上所述，在檢測MTX血藥濃度并嚴格執行各項護理措施的情況下，小劑量CF解救HD-MTX是比較安全的。

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The Observation of Small Dose CF Deal With the Toxic and Side Effect Cause by HD-MTX Treating ALL Children

ZHANG Xiangli XUE Jing Kaifeng City The Children's Hospital in He’nan Province，Kaifeng 475000，China

Objective To discuss the possibility of small dose calcium folinate（CF）dealing with the bed effect caused by high dose methotrexate（HD-MTX）treating children with acute lymphoblastic leukemia（ALL）and the nursing care.Methods Selected 17 cases of the ALL patients were treated 66 using HD-MT.The treatments divided into two groups randomly，the observe group had 36 cases and the control group 30 cases.The observe group were given the dose of CF 1.5% after treating by HD-MTX，the control group were given the dose of CF 3.5% after treating by HD-MTX.collected the side effects and monitored the blood concentration.Results There were 5 emesis and 2 oral ulcer of the observe group and 3 emesis and 2 oral ulcer of the control group，P＞0.05，had difference statistically significance.Conclusion It was safe to use small dose CF dealing with the side effect casing by HD-MTX under monitoring MTX blood concentration and nursing carefully.

Calcium folinate，Methotrexate，Acute lymphoblastic leukemia，Children，Deal with

R72

B

1674-9308（2015）29-0183-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.29.127

475000河南省開封市兒童醫院