恩他卡朋治療帕金森病劑末現象的臨床觀察

·用藥與體驗·

恩他卡朋治療帕金森病劑末現象的臨床觀察

郭強1，2)朱紅燦1)趙鵬3)鄭亞珂1)

1)鄭州大學第一附屬醫院神經內科鄭州450000 2)河南汝州市第四人民醫院神經內科汝州 467599 3)鄭州市第一人民醫院神經內科鄭州450000

【摘要】目的探討恩他卡朋對PD患者劑末現象影響。方法選擇40例出現劑末現象的PD患者進行相關資料分析，根據不同治療方案分為普拉克索組和恩他卡朋組，入選患者治療8周，分析恩他卡朋對PD劑末現象的療效。結果恩他卡朋組療效(90%)高于普拉克索組(60%)，UPDRSⅡ評分低于普拉克索組，關期時間短于普拉克索組；恩他卡朋組異動癥時間(2.3±0.6)h，低于普拉克索組的(2.7±1.0)h，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論恩他卡朋能夠延長患者開期時間，縮短關期時間，改善劑末現象開期運動癥狀。

【關鍵詞】帕金森病；恩他卡朋；臨床療效；普拉克索；生活質量

【中圖分類號】R741.05

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是中樞神經系統變性疾病，臨床以靜止性震顫、運動遲緩、肌僵直和姿勢障礙等運動障礙為主要特征。多年來，人們一直注重帕金森病的運動癥狀，而忽視了其他癥狀。目前治療 PD的首選仍是多巴制劑，但其在2～5 a后會出現療效減退，運動癥狀波動情況。兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)是體內廣泛存在的細胞內酶，可清除具有生物活性或細胞毒性的兒茶酚及其羥基化代謝產物，COMT抑制劑(COMT-I)可阻斷3-氧-甲基多巴(3-OMD)的形成，從而提高L-Dopa的療效，起到輔助L-Dopa治療PD的作用[1]。本課題對PD患者出現末劑現象進行研究，探討恩他卡朋對PD患者末劑現象影響，為臨床治療提供幫助。

1資料與方法

1.1研究對象選擇2013-04—2014-04鄭州大學第一附屬醫院門診或住院40例PD合并劑末現象的患者，根據治療方案不同將患者分為普拉克索組和恩他卡朋組。恩他卡朋組20例，男11例，女9例；年齡(22～68)歲，平均(41.5±1.1)歲；病程(1～15)a，平均病程(6.1±1.8)a。普拉克索組20例，男10例，女10例；年齡(21～66)歲，平均(39.7±1.3)歲；病程(1.2～16.5)a，平均病程(5.6±1.1)a。入組標準：均符合中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組制定的診斷標準[2]，復方左旋多巴(L-Dopa)治療有效。無嚴重的劑量高峰異動癥；無嚴重的心、肺、肝、腎疾病者；無不良的依從性記錄者；無濫用藥物或酗酒；無其他嚴重中樞神經系統疾病者[3]，無先天性智力發育不全，檢查合作。2組年齡、性別和文化程度差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法 普拉克索組第1周服用普拉克索0.125 mg，3次/d(德國勃林格殷格翰藥業有限公司，注冊證號H20110070)，每周增加日劑量0.75 mg，不超過4.5 mg，第2～12周根據患者癥狀恢復情況增減藥物劑量[4]。與復方左旋多巴同服。恩他卡朋組第1～2周服用恩他卡朋片100 mg，2次/d(瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字H20090316)，第2～3周藥物劑量增加到200 mg，3次/d，連續使用12周。與復方左旋多巴同服。

1.3療效標準第1、2、4、8、12周分別對2組進行UPDRS量表第Ⅲ部分、改良的Webster量表進行評定，評價藥物療效[5]，第12周對2組進行WOQ-9問卷調查。根據2組UPDRS量表第Ⅲ部分、改良的Webster量表及WOQ-9問卷調查評定結果進行比較。參照衛生部1988 年2 月關于“15 類藥物的臨床研究指導原則(試行)”對患者臨床療效進行判定：顯效：患者臨床癥狀、體征等消失，實驗室指標正常；好轉：患者臨床癥狀、病史等得到改善，實驗室指標部分異常；無效：患者臨床癥狀、體征等無明顯變化或病情加重[6]。

1.4統計學處理應用SPSS16統計軟件對計數資料行χ2檢驗，計量資料行t檢驗，多組計量資料均數兩兩比較采用單向方差分析，P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.12組療效比較恩他卡朋組總有效率高于普拉克索組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　[ n(%)]

注：與普拉克索組比較，△P<0.05

2.22組治療前后 UPDRS 評分變化比較2組治療前UPDRSⅡ、UPDRSⅢ評分差異無統計學意義(P>0.05)；恩他卡朋組治療后UPDRSⅡ評分、UPDRSⅢ評分低于普拉克索組(P<0.05)，見表2。

表2　2組治療前后 UPDRS 評分變化比較　 ，分)

2.32組用藥后開期和關期時間比較恩他卡朋組開期時間高于普拉克索組，關期時間低于普拉克索組，差異均有統計學意義(P<0.05)；恩他卡朋組開期和關期時間延長/縮短時間為高于普拉克索組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組用藥后開期和關期時間比較　 ±s，h)

2.42組異動癥及藥物劑量比較恩他卡朋組異動癥時間(2.3±0.6)h，藥物劑量為(496.8±149.1)mg；普拉克索組異動癥時間為(2.7±1.0)h，藥物劑量為(504.7±152.1)mg；2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3討論

PD的運動癥狀影響患者的日常生活，受到臨床醫師的重視，亦是臨床藥物治療的重點，PD早期治療效果較好, 2～5 a后將出現療效減退、劑末現象、開關現象，甚至異動癥等癥狀波動。PD劑末現象臨床上十分常見，對患者的生活質量有很大的影響。常規方法以多巴胺替代療法為主，雖能夠改善患者癥狀，但是長期療效欠佳，治療預后差，部分患者治療過程中由于藥物濫用現象等從而造成患者出現末劑現等，影響患者后續治療等。因此，臨床上研究積極有效的方法治療PD劑末現象具有重要的意義[7]。

近年來，恩他卡朋已在PD患者劑末現象中應用，并取得一定療效。其是一種可逆的、選擇性作用于外周的COMT抑制劑，不能通過血腦屏障，且口服吸收時只能夠在外周發揮作用。根據相關研究結果顯示[8]：在健康人員中，服用50～800 mg恩他卡朋后藥物的劑量和藥物動力學出現正相關性。

恩他卡朋能夠有效的抑制外周的COMT，從而能夠有效的減少左旋多巴在外周的代謝，促使左旋多巴進入中樞神經系統，能夠有效的提高藥物的生物利用度，改善PD患者癥狀，且不會延長左旋多巴達到峰的時間[9]。同時COMT抑制劑能夠減少左旋多巴的使用次數，提高患者藥物的耐受性。恩他卡朋能夠通過左旋多巴的作用時間來影響左旋多巴的藥物使用劑量，減少用藥次數及維持作用時間的單次服藥劑量，降低左旋多巴的藥物使用劑量。研究發現恩他卡朋在治療帕金森病劑末現象時和安慰劑相比能夠進一步減少左旋多巴藥物使用劑量(P<0.05)[10]。

綜上，恩他卡朋能夠有效抑制外周的兒茶酚氧位轉移酶，從而能夠有效減少左旋多巴在外周的代謝，延長左旋多巴的有效作用時間及開期時間，縮短關期時間，改善PD患者臨床癥狀。

參考文獻4

[1]Lees AJ,Katzenschlager R,Head J,Ben Shlomo Y.Ten-year follow-up of three different initial treatments in de-novo PD: a randomized trial[J].Neurology 2011,57(9):1 687-1 694.

[2]Olanow CW,Rascol O,Hauser R,et al.A double-blind,delayed-start trial of Rasagiline in Parkinson's Disease[J].New England Journal of Medicine,2009,361(13):1 268-1 278.

[3]Stocchi F,Barbato L,Nordeta G,et al.Entacapone imptoves the pharmacokinetic and therapeutic response of controlled release levodopa/carbidopa in Parkinsons’patients[J].J Neural Transm,2004,111(2):173-180.

[4]張厚亮,丁正同,王堅等.恩他卡朋對帕金森病大鼠的療效[J].中國臨床神經科學,2007,15(6):620-624.

[5]Marin C,Aguilar E,Obeso JA.Coadministration of entacapone with levodopa attenuates the severity of dyskinesias in hemiparkinsonian rats[J].Mov Disord,2006,21(5): 646-653.

[6]Smith LA,Jackson MJ,Al-Barghouthy G,et al.Multiple small doses of levodopa plus entacapone produce continuous dopaminergic stimulation and reduce dyskinesia induction in MPTP-treated drug-naive primates[J].Mov Disord,2005,20(3): 306-314.

[7]陳生弟,周海燕.帕金森病發病機制研究進展[J].中國實用內科雜志2006,26(4):246-247

[8]Pfeiffer HC,L kkegaard A,Zoetmulder M,et al.Cognitive impairment in early-stage non-demented Parkinson’s disease patients[J].Acta Neurol Scand,2013,54(11): 123-127.

[9]王紅梅,張婷,李強,等.丁苯酞對β淀粉樣蛋白誘導的U87細胞自噬性死亡的影響[J].上海交通大學學報(醫學版),2013,33(4):396-399.

[10]袁莉娟.抗帕金森病藥物恩他卡朋的藥理作用與臨床評價[J].中國新藥雜志2007,16(2):171-173.

(收稿2014-12-09)