冠心病合并糖耐量減低患者動脈僵硬度的變化

毛 磊趙洛沙韓文杰劉恒亮

冠心病合并糖耐量減低患者動脈僵硬度的變化

毛 磊1趙洛沙1韓文杰2劉恒亮2

目的探討冠心病合并糖耐量減低（IGT）患者超敏C-反應(yīng)蛋白、臂-踝脈搏波傳導(dǎo)速度、一氧化氮（nitric oxide，NO）及內(nèi)皮素（endothelin，ET）的變化。方法正常對照組（A組）、冠心病組（B組）、冠心病合并糖耐量減低組（C組）及冠心病合并糖尿病組（D組）各50例，分別檢測血清hs-CRP、NO及ET水平和baPWV。結(jié)果C組血清hs-CRP及ET水平和baPWV均高于A組和B組（P＜0．05），ET水平比D組低（P＜0．05）。C組NO水平比A組及B組低（P＜0．05），且比D組高（P＜0．05）。C組患者的baPWV與血清hs-CRP及ET呈正相關(guān)（P＜0．01），與血清NO呈負(fù)相關(guān)（P＜0．01），baPWV與年齡、體重指數(shù)（body mass index， BMI）、腰臀比（waist/hip ratio，WHR）、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、也相關(guān)（P＜0．05）。結(jié)論冠心病患者在IGT期baPWV、血清hs-CRP、NO及ET水平較糖耐量正常期發(fā)生改變，在這一階段患者動脈硬化性血管病變的風(fēng)險升高，且內(nèi)皮功能異常、炎癥反應(yīng)均參與到糖耐量降低、動脈硬化發(fā)生、進(jìn)展之中。

糖耐量減低；脈搏波傳導(dǎo)速度 ；動脈硬化

糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）是一種代謝異常狀態(tài)，介于糖尿病與正常血糖之間，流行病學(xué)研究顯示77%冠心病合并高血糖患者，其中IGT占24%［1］。IGT時期患者發(fā)生心血管疾病風(fēng)險升高，故而IGT是公認(rèn)的動脈硬化及冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險因素［2］。已有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮功能障礙、炎癥均在動脈硬化發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［3-4］。在機(jī)體糖代謝異常時，一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）與超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive proteins，hs-CRP）與動脈硬化間關(guān)系為近幾年研究人員共同關(guān)注的問題。脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity， PWV）是對人動脈僵硬程度予以無創(chuàng)評估的重要方法，且其在臨床中的應(yīng)用日益廣泛［5］。在本次研究中，重點對冠心病并發(fā)IGT患者的ET、NO、hs-CRP、baPWV變化及其相關(guān)性進(jìn)行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 患者來源 本次研究所選取對象均是鄭州市人民醫(yī)院心內(nèi)科在2012年6月～2014年12月收治的冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者，且所有患者均通過冠脈造影明確診斷。按照WHO于1999年指定的糖尿病判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者糖耐量檢測結(jié)果、空腹血糖測定結(jié)果對患者分組，共分為4組，各組患者50例；A組為健康對照組，入選者為到我院接受體檢的健康者，男28例，女22例，年齡平均為（59.10±11.7）歲；B組為冠心病患者，男30例，女20例，年齡平均為（59.14±11.63）歲；C組為冠心病并發(fā)IGT患者，男27例，女23例，年齡平均為（59.80±11.08）歲，D組為冠心病并發(fā)糖尿病患者，男28例，女22例，年齡平均為（60.30±11.80）歲。四組患者年齡、性別組成資料無顯著差異（P＞0.05），可進(jìn)行對比。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重心率失常、嚴(yán)重肝腎功能不全、高血壓患者、有外周動脈疾病患者、心衰分級為3級或4級，近期有風(fēng)濕、結(jié)核、感染、急性損傷、腫瘤、腦卒中等疾病者。

1.2 方法

四組受試者檢測前10～12 h禁食禁水，在空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血，對患者高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesferol，HDL-C）、 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、ET、NO、CRP等指標(biāo)進(jìn)行檢測，若患者血糖在7.8 mmol/L以上則進(jìn)行1次重復(fù)檢測，將糖尿病患者、IGT患者排除或確診；對于空腹檢測下血糖正常的受試者，展開75 g葡萄糖耐量試驗（OGTT），口服，對IGT患者進(jìn)行篩選。（1）檢測hsC-RP：所用方法為免疫比濁法，檢測所用試劑盒是日本生研株式會社生產(chǎn)；（2）ET與NO檢測：以硝酸還原酶法對NO進(jìn)行檢測，以ELISA法對ET進(jìn)行檢測，檢測中所用試劑盒購自上海今邁生物科技公司；（3）利用全自動生化分析儀對TG、血糖、TC、HDL-C、LDL-C進(jìn)行檢測；（4）檢測baPWV： 以VP-2000（BP203RPE-Ⅱ型，PWV/ABI型）動脈硬化檢測儀（日本Colin公司）對患者性別、年齡、體重、身高、疾病史進(jìn)行記錄，在15 min靜息之后，于25℃室溫中對臂踝動脈PWV進(jìn)行評估，從而對大動脈彈性加以評估。檢查時，患者取平臥位，在四肢上各綁1個示波血壓袖帶，將肢導(dǎo)聯(lián)心電圖電極連接好，于心電圖胸導(dǎo)聯(lián)V4處放置心音圖傳感器，對四個袖帶同時進(jìn)行充氣或放氣，對心音圖、心電圖進(jìn)行監(jiān)測。統(tǒng)計分析左右兩側(cè)的baPWV值。對各受試者均檢測以下指標(biāo)：收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、baPWV、腰臀比（waist/hip ratio，WHR）及體重指數(shù)（BMI）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS 15.0軟件包處理數(shù)據(jù)，計量資料采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）（）表示，樣本間比較采用單因素方差分析，相互關(guān)系用線性多元相關(guān)分析，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 baPWV、hs-CRP、NO、ET及其他觀察指標(biāo)比較

C組與A組、B組及D組的baPWV、hs-CRP、NO、ET及其他觀察指標(biāo)的比較，詳見表1，表2。

4組年齡與性別均相匹配，C組baPWV、血清 hs-CRP及ET水平高于A組及B組（P＜0. 05），ET水平低于D組（P＜0.05），而C組血清NO水平低于A組和B組（P＜0. 05），高于D組（P＜0. 05），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；C組BMI、WHR、血TG、2 h PG、LDL-C水平高于A組及B組，BMI、血TG、2 h PG、LDL-C水平低于D組（P＜0. 05），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 C組baPWV與血清hs-CRP、NO及ET相關(guān)性分析

C組baPWV與血清hs-CRP及ET水平呈正相關(guān)（r值分別為0.495，0.608，P＜0. 01），baPWV與NO水平呈負(fù)相關(guān)（r值為-0.419，P＜0. 01），baPWV與年齡、BMI、WHR、2 h PG、TG及LDL-C相關(guān)（r值分別為0.502、0.384、0.517、0.435、0.416及0.339，P＜0. 05），與SBP、DBP、FPG、TC、及HDL-C無明顯相關(guān)（P＞0.05）。詳見表3。

3 討論

糖耐量減低是糖尿病的前期病變，糖耐量減低患者是糖尿病最重要、最龐大的潛在高危人群，糖耐量減低向2型糖尿病轉(zhuǎn)化率較高。流行性調(diào)查［6］發(fā)現(xiàn)，糖尿病是導(dǎo)致心血管事件的常見、主要危險因素，糖耐量降低的患者更易出現(xiàn)大血管及微血管并發(fā)癥，最常見的是大血管并發(fā)癥，其表現(xiàn)主要是動脈硬化。脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）是對動脈僵硬度予以準(zhǔn)確反映、對動脈血管功能加以評估的可重復(fù)、簡單、有效、非侵入性的指標(biāo)，可對諸多危險因素給血管造成的損傷予以綜合反映。PWV大小可對動脈的順應(yīng)性或彈性予以反映，PWV越大則動脈彈性越不理想，與此同時動脈僵硬度也有所提高。相反，動脈僵硬的程度越低，患者血管壁順應(yīng)性也就越好，患者PWV越小［7］。

CRP是一種急性期蛋白，合成部位為肝臟，白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-Q（TNF-Q）均由脂肪細(xì)胞合成并分泌，二者均可對肝臟生成CRP的過程發(fā)揮刺激效果，可作為機(jī)體所發(fā)生炎癥予以反映的敏感指標(biāo)［8］。在機(jī)內(nèi)內(nèi)，NO是一種血管松弛因子，由內(nèi)皮細(xì)胞合成，是L-精氨酸通過NO酶的媒介作用轉(zhuǎn)化而得，通常狀態(tài)下，NO在cGMP上發(fā)揮作用，可促使細(xì)胞漿中游離Ca2+濃度下降，松弛機(jī)體平滑肌，促使血管劇烈舒張，同時可對平滑肌的增殖過程、血小板凝集予以抑制。

ET是小分子的血管活性多肽，合成細(xì)胞為內(nèi)皮細(xì)胞，是現(xiàn)階段在人體內(nèi)停留時間最長、作用最強(qiáng)的一種縮血管物，可參與諸多血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、缺血缺氧及再灌注損傷等病理過程，對內(nèi)皮細(xì)胞的增殖過程有刺激作用，可對血小板凝集發(fā)揮促進(jìn)效果［9］。NO和ET平衡狀態(tài)可對血管正常的收縮功能予以維持，而二者反饋調(diào)節(jié)在血管張力維持中具有重要作用。血管損傷可導(dǎo)致機(jī)體釋放大量的致炎因子，而大部分致炎因子可對內(nèi)皮細(xì)胞加以刺激，促進(jìn)ET合成及釋放，促使NO分泌量減少。

本次研究中，筆者選取四組受試者，確保各組受試者在年齡與性別等資料上差異不顯著，從而便于展開其他指標(biāo)的對比。通過檢測正常組、冠心病組、冠心病并IGT組及冠心病合并糖尿病組的血hs-CRP、NO、ET及baPWV變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者由糖耐量正常及IGT進(jìn)展為糖尿病，在糖代謝異常逐漸加重背景下，血漿NO不斷下降，血漿ET升高，IGT組患者血hs-CRP、baPWV高于糖耐量正常者，說明在IGT階段，baPWV與NO、CRP、ET有相關(guān)性，IGT階段時機(jī)體即已存在內(nèi)皮功能損傷及炎癥反應(yīng)，且可參與到IGT與DM期動脈硬化發(fā)生和進(jìn)展之中，且DM期可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷程度加重，而內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)引發(fā)的動脈硬化對于糖代謝異常情況下的大血管病變發(fā)生、進(jìn)展有影響。IGT加速動脈損傷發(fā)生機(jī)制如下：長時間高血糖、慢性低度炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能失調(diào)所致動脈壁糖基化的最終產(chǎn)物堆積。在IGT狀態(tài)之下，諸多代謝異常（以胰島素分泌缺乏、胰島素抵抗為中心）可加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，而餐后高血糖可促使線粒體生成過量超氧化物陰離子，增加單核細(xì)胞生成反應(yīng)性氧物質(zhì)，造成內(nèi)皮損傷，NO這一舒張因子分泌量大幅降低，促使ET這一收縮因子增加，促使炎癥趨化因子大量表達(dá)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞聚集，從而引發(fā)低度炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致促炎因子的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致纖維蛋白原、CRP等增加［10-11］，導(dǎo)致動脈硬化進(jìn)展加速。本次研究發(fā)現(xiàn)IGT組血CRP、baPWV相較于糖尿病組患者而言差異不顯著，這可能是和所選取患者糖尿病病程較長、樣本量較小等有關(guān)。

表1 4組間一般臨床資料比較

表2 4組間baPWV與Hs-CRP、NO及ET比較

表3 冠心病并糖耐量減低組baPWV與各項觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析

本此研究分析發(fā)現(xiàn)，在患者糖代謝異常病情逐漸加重背景下，其LDL-C值與TG不斷增加，且患者baPWV及其2 h PG、LDL-C、TG、WHR、BMI、年齡等有密切關(guān)系。IGT患者通常有脂代謝紊亂伴隨發(fā)生，TG升高可導(dǎo)致血漿內(nèi)ET水平升高，而TG可導(dǎo)致LDL-C轉(zhuǎn)變成密而小的LDL-C（sdLDL-C），其容易遭氧化，形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），氧化低密度脂蛋白可促使內(nèi)皮的形態(tài)及結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷，內(nèi)皮所具備的豁附功能增強(qiáng)，造成內(nèi)皮舒張功能、纖溶功能及抗凝功能損害加劇，從而對動脈硬化生成、發(fā)展過程發(fā)揮促進(jìn)作用［12］。Nam［13］等人選取門診體檢者173 9例展開PWV檢測，通過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，PWV和患者LDL-C、胰島素抵抗指數(shù)、年齡、2 h PG、BMI、WHR、TG有相關(guān)性，且在年齡不斷增長下，患者腹圍不斷增加，同時LDL-C、TG、2 h PG、BMI升高，動脈彈性不斷減弱，說明LDL-C、胰島素抵抗指數(shù)、年齡、2 h PG、BMI、TG、腹圍對血管損害均有重要影響。本次研究同時發(fā)現(xiàn)，若冠心病患者未發(fā)生糖代謝紊亂，則其ET、baPWV與正常對照組相比升高（P＜0.05），而NO比正常對照組低（P＜0.05），可能是因為冠心病患者缺氧、缺血和自由基大量釋放等導(dǎo)致其炎癥反應(yīng)加劇，同時患者神經(jīng)系統(tǒng)活性增加，導(dǎo)致兒茶酚胺釋放量增加，從而造成ET升高，導(dǎo)致NO生成量降低，促使動脈僵硬度加劇，動脈彈性降低，baPWV加快。因為本次研究所選取患者較少，并未對baPWV和冠脈病變的嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性加以研究。

綜上所述，IGT狀態(tài)時機(jī)體已存在內(nèi)皮功能損傷及炎癥反應(yīng)，同時在這一階段，動脈硬化性血管病變的風(fēng)險顯著提高，內(nèi)皮功能變化、炎癥反應(yīng)可能參與到動脈硬化發(fā)生、進(jìn)展之中。PWV升高為冠心病患者IGT狀態(tài)中動脈彈性下降的標(biāo)志，且在早期即可呈現(xiàn)，諸多危險因素可對其造成影響，故而早期應(yīng)為冠心病患者展開ET、CRP、PWV、NO檢測，并對糖耐量進(jìn)行篩選檢查。在患者出現(xiàn)糖耐量降低狀態(tài)時即應(yīng)積極展開有效干預(yù)，對這些危險因素加以改善，促使動脈硬化延緩甚至促進(jìn)其逆轉(zhuǎn)，從而對糖尿病、心血管事件的發(fā)生加以預(yù)防。

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Changes of Arterial Stiffness in Patients With Coronary Heart Disease Combined With Impaired Glucose Tolerance

MAO Lei1ZHAO Luosha1HAN Wenjie2LIU Hengliang21 The First Hospital of Zhengzhou University，Cardiovascular Department，Zhengzhou 453003，China，2 Department of Cardiology，Zhengzhou People’s Hospital，Zhengzhou 450002，China

ObjectiveTo investigate the changes of brachio-ankle pulse wave velocity（baPWV），hypersensitive C-reactive proteins（hs-CRP）， nitric oxide（NO）and endothelin（ET） for patients with coronary artery disease combined with impaired glucose tolerance．MethodsThere were four groups，normal control group（group A），coronary artery disease group （group B），coronary artery disease combined with impaired glucose tolerance group（group C）and coronary artery disease combined with diabetes mellitus group（group D），50 cases in each group． The levels of hs-CRP，NO，ET in serum and baPWV were studied．ResultsThe levels of hs-CRP and ET in serum and baPWV of group C were significantly higher than those of group A and group B（P＜0．05）． The levels of ET in serum were lower than those in group D（P＜0．05）． The levels of NO in serum of group C were significantly lower than those of group A and group B（P＜0．05）， higher than those of group D （P＜0．05）． In group C，baPWV was positively correlated with hs-CRP and ET（P＜0．01），negatively correlated with NO in serum（P＜0．01），also had obvious relations with age，body mass index， waist/hip ratio，2-hour postprandial blood glucose，triglyceride and low density lipoprotein-cholesterol（P＜0．05）．ConclusionPatients with coronary heart disease（CHD）in IGT baPWV，hs-CRP，serum NO and ET levels are obvious changed in glucose tolerance normal period，at this stage，patients with arteriosclerosis sex significantly increase the risk of vascular lesions，and endothelial dysfunction，reduce inflammation and are involved in glucose tolerance and hardening of the arteries， progress．

Impaired glucose tolerance，Pulse wave velocity，Arteriosclerosis

R543．1

B

1674-9316（2015）27-0136-03

10．3969/j．issn．1674-9316．2015．27．101

1 453003 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

2 450002 鄭州人民醫(yī)院心內(nèi)科