Caveolin-1、GPR30和 Vimentin在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達及意義①

趙　樂　唐　萃　楊　磊　莫小梅　朱　平　劉智敏

(重慶醫(yī)科大學分子醫(yī)學與腫瘤研究中心，重慶400016)

[摘　要]　目的：探討Caveolin-1、GPR30和Vimentin在人甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)的表達及意義。方法：選取甲狀腺乳頭狀癌76例和正常的甲狀腺組織44例，采用免疫組織化學S-P法檢測Caveolin-1、GPR30和Vimentin 的表達，分析其與患者臨床病理指標的關系，以及三者之間表達的相關性。結果：在PTC組織中，Caveolin-1、GPR30和Vimentin的陽性表達率分別為9.21%(7/76)、80.26%(61/76)、76.32%(58/76)，其中Caveolin-1的陽性表達率明顯低于正常組織81.82%(36/44),而GPR30、Vimentin的陽性表達率明顯高于正常組織0(0/44)、0(0/44)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表達與腫瘤的分期(P=0.005，P<0.001,P<0.001)以及頸部淋巴結轉移(P≤0.001)顯著相關。此外Caveolin-1與GPR30的表達呈負相關(rs=-0.528,P<0.001),Caveolin-1與Vimentin 的表達呈負相關(rs=-0.572,P<0.001),GPR30與Vimentin的表達呈正相關(rs=0.812,P<0.001)。Caveolin-1聯(lián)合GPR30 或Vimentin表達的條件下：Caveolin-1陰性表達伴隨GPR30或Vimentin陽性表達與頸部淋巴結轉移更具有相關性(P<0.05)；GPR30與Vimentin聯(lián)合陽性表達較只有一種蛋白陽性表達與頸部淋巴結轉移更具有相關性(P=0.005);Caveolin-1陰性表達伴隨GPR30和Vimentin陽性表達與頸部淋巴結轉移的相關性最強(P<0.001)。結論：Caveolin-1、GPR30和Vimentin在PTC組織中的表達與腫瘤分期，以及頸部淋巴結轉移密切相關，且三者的表達密切相關，Caveolin-1、GPR30和Vimentin 在PTC中的表達情況可作為檢測PTC頸部淋巴結轉移的指標。

[關鍵詞]　甲狀腺乳頭狀癌;Caveolin-1;GPR30;Vimentin

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.015

·臨床免疫學·

Caveolin-1、GPR30和 Vimentin在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達及意義①

趙樂唐萃楊磊莫小梅朱平劉智敏

(重慶醫(yī)科大學分子醫(yī)學與腫瘤研究中心，重慶400016)

[摘要]目的：探討Caveolin-1、GPR30和Vimentin在人甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)的表達及意義。方法：選取甲狀腺乳頭狀癌76例和正常的甲狀腺組織44例，采用免疫組織化學S-P法檢測Caveolin-1、GPR30和Vimentin 的表達，分析其與患者臨床病理指標的關系，以及三者之間表達的相關性。結果：在PTC組織中，Caveolin-1、GPR30和Vimentin的陽性表達率分別為9.21%(7/76)、80.26%(61/76)、76.32%(58/76)，其中Caveolin-1的陽性表達率明顯低于正常組織81.82%(36/44),而GPR30、Vimentin的陽性表達率明顯高于正常組織0(0/44)、0(0/44)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表達與腫瘤的分期(P=0.005，P<0.001,P<0.001)以及頸部淋巴結轉移(P≤0.001)顯著相關。此外Caveolin-1與GPR30的表達呈負相關(rs=-0.528,P<0.001),Caveolin-1與Vimentin 的表達呈負相關(rs=-0.572,P<0.001),GPR30與Vimentin的表達呈正相關(rs=0.812,P<0.001)。Caveolin-1聯(lián)合GPR30 或Vimentin表達的條件下：Caveolin-1陰性表達伴隨GPR30或Vimentin陽性表達與頸部淋巴結轉移更具有相關性(P<0.05)；GPR30與Vimentin聯(lián)合陽性表達較只有一種蛋白陽性表達與頸部淋巴結轉移更具有相關性(P=0.005);Caveolin-1陰性表達伴隨GPR30和Vimentin陽性表達與頸部淋巴結轉移的相關性最強(P<0.001)。結論：Caveolin-1、GPR30和Vimentin在PTC組織中的表達與腫瘤分期，以及頸部淋巴結轉移密切相關，且三者的表達密切相關，Caveolin-1、GPR30和Vimentin 在PTC中的表達情況可作為檢測PTC頸部淋巴結轉移的指標。

[關鍵詞]甲狀腺乳頭狀癌;Caveolin-1;GPR30;Vimentin

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.11.015

中圖分類號①本文受國家自然科學基金面上項目(81272937)資助。

作者簡介：趙樂(1991年-)，女，主要從事甲狀腺乳頭狀癌轉移機制的研究，E-mail:969162838@qq.com。

通訊作者及指導教師：劉智敏(1962年-)，女，博士，教授，碩士生導師，主要從事甲狀腺癌方面的研究，E-mail:liuzm9999@aliyun.com。

[Abstract]Objective:To investigate the expression of Caveolin-1,GPR30 and Vimentin at tumor tissues of human papillary thyroid carcinoma(PTC) patients and analyze their associations for the possible clinical implication.Methods: Immunohistochemistry was used to analyze the expression of Caveolin-1,GPR30 and Vimentin in 76 PTC and 44 normal samples.The correlations of Caveolin-1,GPR30 and Vimentin expression with one another,and with several clinicopathological indicators were statistically analyzed.Results: In PTCs,the positive expression rates of Caveolin-1,GPR30 and Vimentin were 9.21%(7/76),80.26%(61/76) and 76.32%(58/76),respectively.Caveolin-1,GPR30 and Vimentin expression had significant correlations with TNM stages(P=0.005,P<0.001,andP<0.001,respectively) and with cervical lymph node metastasis(P≤ 0.001 for all).Meanwhile,Caveolin-1 expression had a negative correlation with GPR30(rs=-0.528,P<0.001) and Vimentin(rs=-0.572,P<0.001).GPR30 and Vimentin expression were positively correlated(rs=0.812,P<0.001).Caveolin-1 under-expression was accompanied by GPR30 or Vimentin over-expression had stronger correlation with LNM(P=0.020 for Caveolin-1/GPR30 andP=0.001 Caveolin-1/Vimentin) than did each alone;concomitant high expression of GPR30 and Vimentin had stronger correlation with LNM(P=0.005 for GPR30/Vimentin)than did each alone.And lower expression of Caveolin-1 accompanied by higher expression of GPR30 and Vimentin was significantly associated with LNM as compared with cases not showing such expressing(P<0.001).Conclusion: These results demonstrated that the evaluation of Caveolin-1 ,GPR30 and Vimentin expression may be play an important role in the development and metastasis of PTC,and their biological function may relate with each other.

Expression and significance of Caveolin-1,GPR30 and Vimentin in papillary thyroid carcinoma

ZHAOLe,TANGCui,YANGLei,MOXiao-Mei,ZHUPing,LIUZhi-Min.MolecularMedicineandCancerResearchCenter,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

[Key words]Papillary thyroid carcinoma;Caveolin-1;GPR30;Vimentin

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率在近年來不斷遞增。甲狀腺癌最常見的類型為乳頭狀甲狀腺癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC),約占全部甲狀腺癌的80%[1]。PTC其特點是分化程度較好，惡性程度較低。但仍有約50%的高分化PTC患者伴有頸部淋巴結轉移或遠處轉移，是影響其預后的主要不良因素。甲狀腺癌是一種激素依賴性疾病，雌激素通過與雌激素受體(ER)結合促進甲狀腺癌細胞的生長。G蛋白偶聯(lián)受體30(G protein-coupled receptor 30,GPR30),是一種新型的雌激素受體，參與腫瘤細胞的遷移、增殖、黏附和侵襲等[2，3]。小窩蛋白(Caveolin-1)作為整合膜蛋白，參與細胞的惡性轉化、惡性增殖和侵襲轉移等[4]。

有研究表明，GPR30可以通過ERK信號通路與Caveolin-1相互抑制從而在腫瘤細胞中發(fā)揮作用[5]。最新的研究資料表明，腫瘤組織發(fā)生上皮細胞之間轉移(Epithelial mesenchymal transition,EMT)通過Caveolin-1依賴型信號通路[6]。在腫瘤組織中Caveolin-1的表達下調激活TGF-β1 信號傳導通路，使其下游的波形蛋白(Vimentin)表達上調，而誘導腫瘤細胞EMT的發(fā)生。本研究采用免疫組織化學的方法檢測人甲狀腺乳頭狀癌組織中的Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表達，探討其在人甲狀腺乳頭狀癌侵襲、轉移等生物學特性的相關性，為PTC的早期發(fā)現(xiàn)及預后評估提供實驗依據(jù)。

1材料與方法

1.1材料收集重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院普外科2013年6月~2014年6月手術后經病理診斷為PTC的組織標本共76例，其中男性25例，女性51例，年齡19~77歲，平均年齡42歲。無淋巴結轉移者(頸清標本病理證實)32例，有淋巴結轉移者44例。依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期標準，其中Ⅰ期12例，Ⅱ期16例，Ⅲ期47例，Ⅳ期1例。腫瘤的平均直徑為2.1 cm(0.3~5.9 cm)?；颊咝g前均未接受過放射、化學治療。同期設44例正常的甲狀腺組織作為對照組。

1.2主要試劑兔抗人GPR30多克隆抗體購自Abcam公司，兔抗人Caveolin-1多克隆抗體購自Santa Crua 公司，小鼠抗人Vimentin 抗體購自Cell Signalling 公司，兔抗人IgG多克隆抗體購自Millipore公司。免疫組化SP法試劑盒和DAB試劑盒均購自北京中杉金橋公司。

1.3免疫組織化學采用鏈霉親和素-過氧化物酶法(Sreptavidin-Perosidase,SP)測定Caveolin-1、GPR30及Vimentin。標本均經10%甲醛固定，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片。每例石蠟切片經常規(guī)脫蠟，水化，抗原修復；3%過氧化氫室溫孵育30 min，阻斷內源性過氧化物酶活性；山羊血清封閉30 min;滴加1∶200稀釋的兔抗人GPR30，1∶100稀釋的兔抗人Caveolin-1和1∶100稀釋的鼠抗人Vimentin，4℃孵育過夜；滴加生物素標記的兔抗人IgG，37℃孵育30 min;辣根酶標記鏈霉卵白素工作液，37℃孵育15 min。DAB顯色，復染，脫水，透明，封片。用PBS替代一抗作陰性對照。

1.4結果判定400倍顯微鏡下每張切片選取5個高倍視野，陽性細胞為胞漿，胞膜染色為黃色或棕褐色顆粒。免疫組化結果判定根據(jù)陽性細胞百分率及顯色深淺。陽性細胞的百分率：<5%為0、6%～25%為1、>25%～50%為2、>50%～75%為3、>75%為4。顯色深淺：不顯色或顯色不清為0、淺黃色為1、棕黃色為2、深褐色為3。采用Remmele半定量評分，陽性細胞百分率和顯色深淺的乘積0～1分為(-)、2～4分為(+)、5～8分為(++)、>9分為(+++)。為便于統(tǒng)計，0或+為低表達組，++或+++為高表達的地方。

1.5統(tǒng)計學分析采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件對實驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。采用χ2檢驗和Spearman等級相關性分析，P<0.05具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1Caveolin-1、GPR30和Vimentin在正常甲狀腺組織及PTC組織中的表達Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表達主要定位于胞質和胞膜(圖1)，其在44例正常的甲狀腺組織的陽性率分別為81.2%、0、0,在76例PTC組織中的陽性率分別為9.21%、80.26%、76.32%。經Spearman等級相關分析，由表1可知，Caveolin-1、GPR30和Vimentin在正常甲狀腺組織和甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。同時，Caveolin-1、GPR30、Vimentin的表達與TNM分期(P=0.005,P<0.001,P<0.001)、頸部淋巴結轉移有顯著相關性(P≤0.001)，與年齡、性別、腫瘤直徑無顯著相關性(P>0.05)。

圖1　Caveolin-1、GPR30和Vimentin的免疫組織化學染色Fig.1　Immunohistochemical staining for Caveolin-1,GPR30 and VimentinNote: Columns correspond to immunostaining for Caveolin-1,GPR30 and Vimentin,respectively.The first row exhibits strong staining of Caveolin-1,weak staining of GPR30 and Vimentin in nodular hyperplasia tissues with the indicated antibody(A-C);the succeeding rows show moderate staining(D-F) and strong staining(G-I)of Caveolin-1,GPR30 and Vimentin in PTCs.All the pictures are in high-power fields(×400).

圖2　Caveolin-1、GPR30 和Vimentin在甲狀腺乳頭狀癌中聯(lián)合表達與腫瘤頸部淋巴結轉移的關系Fig.2　Association of concomitant Caveolin-1,GPR30 and Vimentin expression with LNM in PTCsNote: Columns correspond to immunostaining for Caveolin-1,GPR30 and Vimentin,respectively.The first row is the immunostaining of a representative of PTC without LNM showing only Caveolin-1(A)being high expression and low expression of GPR30(B)and Vimentin(C);the second row is the immunostaining of a representative of PTC with LNM showing low expression of Caveolin-1(D) and high expression of GPR30(E) and Vimentin(F).All the pictures are in high-power fields(×400).

表1　Caveolin-1、GPR30和Vimentin 在甲狀腺乳頭狀癌中的表達及其與臨床病理的特征Tab.1　Correlation of Caveolin-1,GPR30 and Vimentin protein expression with clinicopathological characteristics in PTCs

Note：P<0.05 is statistically significant.

2.2Caveolin-1、GPR30和Vimentin在人甲狀腺乳頭狀癌組織中表達的相關性經Spearman等級相關分析，在76例甲狀腺乳頭狀癌組織中Caveolin-1與GPR30蛋白表達呈負相關(rs=-0.528,P<0.001)，Caveolin-1與Vimentin蛋白表達呈負相關(rs=-0.572,P<0.001)，GPR30與Vimentin蛋白表達呈正相關(rs=0.812,P<0.001),見表2。通過對連續(xù)的同一病理組織免疫染色，結果顯示如圖2A~C顯示在PTC不伴隨頸部淋巴結轉移的病理組織中Caveolin-1為高表達，GPR30和Vimentin為低表達；圖2D~F顯示在PTC并伴隨有頸部淋巴結轉移的病理組織中Caveolin-1為低表達，GPR30和Vimentin為高表達。

2.3人甲狀腺乳頭狀癌組織中Caveolin-1、GPR30和Vimentin 聯(lián)合表達與頸部淋巴結轉移的相關性由2.2結果顯示Caveolin-1與GPR30以及Caveolin-1與Vimentin的蛋白表達呈負相關，GPR30與Vimentin的蛋白表達呈正相關。而2.1結果顯示，Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表達與頸部淋巴結轉移有顯著相關性。我們進一步分析Caveolin-1/GPR30、Caveolin-1/Vimentin和GPR30/Vimentin兩種分子表達與頸部淋巴結轉移的統(tǒng)計學相關性。結果如表3所示，Caveolin-1低表達伴隨GPR30高表達的頸部淋巴結轉移率(68.3%)比僅有Caveolin-1低表達或僅有GPR30高表達的頸部淋巴結轉移率(30.0%)高(P=0.020),結果同見于Caveolin-1/Vimentin的分子表達中(P=0.001)。而在GPR30/Vimentin分子表達中，兩種分子同時高表達的頸部淋巴結轉移率高于只有其中一種分子高表達的頸部淋巴結轉移率(P=0.005)。此外統(tǒng)計分析表明Caveolin-1低表達伴隨GPR30和Vimentin高表達與頸部淋巴結轉移的相關性最強(P<0.001)。

表2　Caveolin-1、GPR30和Vimentin 在PTC中表達的相關性Tab.2　Correlation of Caveolin-1,GPR30 and Vimentin protein expression with one another in PTCs

Note：P<0.05 is statistically significant.

表3　PTC中Caveolin-1、GPR30和Vimentin 聯(lián)合表達與頸部淋巴結轉移的相關性Tab.3　Correlation of concomitant expression of GPR30,EGFR and CXCR1 with LNM

Note：1)stands for significant difference among the three groups;2)stands for significant difference between group(2)and group(3);3)stands for significant difference between groups with and without concomitant expression of all three molecules.P<0.05 is statistically significant.

3討論

大量臨床流行病學研究表明：甲狀腺癌的發(fā)病具有明顯的性別差異。有調查統(tǒng)計資料顯示，在PTC中，女性的發(fā)病率是男性的3倍，發(fā)病率在育齡期女性最高，且在女性絕經期后發(fā)病率降低[1]，顯示甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展與雌激素密切相關。已有的體內體外實驗研究證實E2能夠促進甲狀腺癌細胞的增殖、黏附、遷移和侵襲[7，8]。已有研究證明，雌激素通過與雌激素受體ERα結合發(fā)揮生物學作用。GPR30作為特異性的雌激素受體，當腫瘤細胞內的雌激素受體減少時會相應的表達增高，從而降低子宮內膜癌患者的生存率[9]。本課題組前期研究證實，雌激素通過GPR30可激活ERK1/2、PI3K-Akt通路，誘導甲狀腺未分化癌的增殖。封爽等[10]研究證實在乳腺上皮細胞中Caveolin-1基因沉默可以激活PI3K/AKT信號通路，從而促進乳腺細胞的增殖，誘導乳腺組織癌變。研究表明在頭頸癌中Caveolin-1表達下調可以激活TGF-P1RI信號通路從而使其下游的分子Vimentin表達上調，最終促使腫瘤EMT發(fā)生。推測Cavelin-1、GPR30以及Vimentin三者在腫瘤組織中的表達可能存在相互作用，從而在腫瘤的發(fā)展及預后中發(fā)揮作用。已有研究表明，GPR30在子宮內膜癌、乳腺癌、甲狀腺癌組織中高表達[9,11,12];Caveolin-1在乳腺癌、頭頸癌細胞中表達下調[13]；Vimentin在乳腺癌[14]、胰腺癌[15]、前列腺癌[16]等多種腫瘤中表達上調。提示Caveolin-1作為抑癌基因可以抑制腫瘤的發(fā)展，而GPR30和Vimentin作為促癌基因，其表達上調與腫瘤病人的不良預后相關[9-16]。本研究通過檢測76例甲狀腺乳頭狀癌組織中Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表達情況，發(fā)現(xiàn)Caveolin-1在甲狀腺乳頭狀癌組織中的表達明顯低于正常甲狀腺組織(P<0.05)，而GPR30和Vimentin的表達明顯高于正常甲狀腺組織(P<0.05)。在76例甲狀腺乳頭狀癌組織中，Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表達與患者的年齡、性別及腫瘤大小無關，而與腫瘤分期、頸部淋巴結轉移顯著相關(P<0.05)。Spearman等級相關分析提示：Caveolin-1與GPR30,Caveolin-1與Vimentin的表達呈負相關(r=-0.528,P<0.001;r=-0.572,P<0.001);GPR30與Vimentin的表達呈正相關(r=0.812,P<0.001)。這表明在甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)展過程中Caveolin-1與GPR30、Vimentin可能具有拮抗作用，GPR30與Vimentin可能具有協(xié)同作用。

鑒于Caveolin-1、GPR30和Vimentin的表達與頸部淋巴結轉移有關，且三種蛋白兩兩間存在相關性。我們進一步分析了Caveolin-1低表達GPR30高表達、Caveolin-1低表達Vimentin高表達及GPR30和Vimentin同時高表達是否與頸部淋巴結轉移具有顯著相關性。結果顯示：Caveolin-1低表達GPR30高表達較只有Caveolin-1低表達或只有GPR30高表達與頸部淋巴結轉移具有顯著相關性(P<0.05)，結果同見于Caveolin-1與Vimentin(P<0.05);而GPR30與Vimentin同時高表達較只有一種分子高表達與頸部淋巴結轉移具有顯著相關性(P<0.05)。Caveolin-1低表達GPR30和Vimentin同時高表達與頸部淋巴結轉移的相關性最顯著(P<0.001)。通過本實驗及相關文獻，我們認為在PTC中Caveolin-1下調可激活PI3K/AKT、TGF-P1RI信號通路進而上調GPR30及Vimentin的表達，從而增強腫瘤的侵襲與轉移能力。但其相互作用的具體分子機制還有待進一步研究。

綜上所述，可初步認為Caveolin-1、GPR30和Vimentin在PTC中的表達情況可作為監(jiān)測其發(fā)展的指標。聯(lián)合檢測三分子在PTC中的表達，可為早期診斷發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結轉移提供生物學指標。

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[收稿2015-01-10修回2015-04-02]

(編輯倪鵬)