C-H活化策略高效合成新型吲哚[2,1-a]異喹啉化合物

C-H活化策略高效合成新型吲哚[2，1-a]異喹啉化合物

王亮，陳玉婷，杜依娜，顧昌翰，彭望明

(江漢大學 光電化學材料與器件省部共建教育部重點實驗室，湖北 武漢430056)

摘要：以吲哚為原料，使用容易安置和移除的嘧啶基作為導向基團，以C-H活化/芳化反應為關鍵步驟，實現了中間體N-嘧啶-2-苯基吲哚的高效合成。通過簡便的方法移除該中間體上的嘧啶導向基團，以C-H活化/環化反應為關鍵步驟，實現了新型吲哚[2，1-a]異喹啉的構建。對C-H活化/芳化反應條件進行了優化，并在優化的反應條件下進行了該反應的放大量實驗。所有化合物均采用IR、NMR、HRMS等多種譜學技術進行了結構表征。

關鍵詞：吲哚；導向基團；C-H活化；多環吲哚

基金項目：國家自然科學基金資助項目(21302064)，湖北省教育廳科學研究計劃指導性項目(B2015231)，江漢大學博士科研啟動經費資助項目(2012023)

收稿日期：2015-05-25

作者簡介：王亮(1982-)，男，湖北人，博士研究生，研究方向：過渡金屬催化的C-H活化反應，E-mail：wangliang@jhun.edu.cn。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.09.005

中圖分類號：TQ 251.34文獻標識碼：A

多環吲哚及其衍生物是一類重要的含氮雜環化合物，是來源于自然界的天然生物堿，廣泛分布于動植物和生物真菌界中。這類化合物大多數具有顯著的生理和藥理活性，已被應用于各種醫藥制劑、染料和精細化學品等的研發與利用[1-2]。據不完全統計，含有多環吲哚結構單元的天然產物有3 000多種，其中40多種已應用于臨床醫療[3]。因此，具有多環吲哚骨架的化合物被認為是發展新型藥物先導分子的“優勢結構”，其化學合成一直吸引著化學家們的廣泛研究興趣[4]。

圖1　吲哚[2，1- a]異喹啉的合成路線 Fig.1　Synthetic route of indolo[2,1- a]isoquinoline

1實驗

1.1　試劑與儀器

吲哚、Cu(OAc)2·H2O，天津希恩思生化科技有限公司；氯嘧啶，上海柏卡化學技術有限公司；無水碳酸鈉、無水硫酸鎂、氯化鈉、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲苯、甲醇、乙醇、石油醚、乙酸乙酯，天津福晨化學試劑廠；三氟乙酸銀、苯硼酸，上海阿拉丁化學試劑有限公司；[RhCp*Cl2]2，Alfa-Aesar試劑有限公司；乙醇鈉，上海邁瑞爾化學技術有限公司；二苯基乙炔、氫化鈉(60%)，薩恩化學技術(上海)有限公司。所用試劑為分析純或化學純，在未作任何特殊聲明的情況下，所用試劑和溶劑都經過標準方法純化后使用。

Bruker Avance Ⅱ-400 MHz型超導核磁共振儀、Bruker microTOF-QⅡ型高分辨質譜儀、Bruker TENSOR27 型傅立葉變換紅外光譜儀(直接涂片測定)，德國布魯克(Bruker)公司；WRS-2 型微機熔點儀，上海圣科儀器設備有限公司；ZF-20D型暗箱式紫外分析儀、DF-101S型集熱式磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限公司； BSA224S型電子天平，賽多利斯(上海)貿易有限公司；RE2000A型旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠。

1.2　方法

1.2.1化合物Ⅰ(N-嘧啶吲哚)的合成

N2保護下，在50 mL兩口瓶內加入吲哚(5.0 mmol，585.7 mg)，并溶于DMF(15 mL)中，攪拌均勻后冰浴冷卻。向溶液中加入NaH(6.0 mmol，240.0 mg)，自然升至室溫繼續攪拌0.5 h。再次冰浴冷卻，向體系中緩慢滴加氯嘧啶(6.0 mmol，687.2 mg)的DMF(5 mL)溶液，加畢后置于130 ℃油浴中反應。薄層層析色譜法(TLC)檢測至反應完全，向體系中加入H2O(15 mL)淬滅反應，隨后轉至分液漏斗，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(20 mL×1)洗滌。分液后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑，用硅膠柱層析分離純化[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1]，即得到純凈的產物，收率 85%。

1.2.2化合物Ⅱ(N-嘧啶-2-苯基吲哚)的合成(C-H活化/芳化反應)

在10 mL的Schlenk反應管中依次加入化合物Ⅰ(0.2 mmol，39.0 mg)、苯硼酸(0.4 mmol，48.8 mg)、三氟乙酸銀(0.8 mmol，176.7 mg)、催化劑[RhCp*Cl2]2[1%(摩爾分數)，1.24 mg]以及CH3OH(1.0 mL)。置于60 ℃油浴中反應，TLC檢測反應至完全。反應混合物用硅藻土濾去不溶物，用CH2Cl2(15 mL)洗滌，減壓除去有機溶劑，用硅膠柱層析分離純化 [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 5∶1]，即得到純凈的產物，收率98%。

1.2.3化合物Ⅲ(2-苯基吲哚)的合成

N2保護下，在50 mL兩口瓶內加入化合物Ⅱ(2.0 mmol，542.6 mg)，并溶于DMSO(15 mL)中，攪拌均勻后冰浴冷卻，向溶液中加入EtONa(10.0 mmol，680.0 mg)。加畢后置于110 ℃油浴中反應，TLC檢測反應至完全。向體系中加入H2O(15 mL)淬滅反應，隨后轉至分液漏斗，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(20 mL×1)洗滌。分液后，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去有機溶劑，用硅膠柱層析分離純化 [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]，即得到純凈的產物，收率 99%。

1.2.4化合物Ⅳ的合成(C-H活化/環化反應)

在10 mL的Schlenk反應管中依次加入化合物Ⅲ(0.25 mmol，48.3 mg)、二苯基乙炔(0.30 mmol，53.5 mg)、催化劑[RhCp*Cl2]2(0.005 mmol，3.0 mg)、Cu(OAc)2·H2O (0.025 mmol，5.0 mg)、 Na2CO3(0.50 mmol，53.0 mg)以及二甲苯(1.5 mL)，密封后安置O2氣球(800 mL)并置于100 ℃油浴中反應，TLC檢測反應至完全。反應混合物用硅藻土濾去不溶物，用CH2Cl2(20 mL)洗滌，減壓除去有機溶劑，用硅膠柱層析分離純化 [V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1]，即得到純凈的產物，收率 95%。

2結果與討論

2.1　化合物的結構表征

化合物Ⅰ，白色固體，收率85%，m.p.85～86 ℃。 IR，ν，cm-1：1 570，1 535，1 465，1 312，1 089，1 064，982，915，773，741，722；1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ： 8.85 (d，J=8.4 Hz，1H)，8.64 (d，J=4.8 Hz，2H)，8.26 (d，J=3.7 Hz，1H)，7.64 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.33 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.25 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.07 (t，J=4.8 Hz，1H)，6.70 (d，J=3.6 Hz，1H)；13CNMR (100 MHz，CDCl3)，δ： 158.1，157.8，135.4，131.3，125.8，123.7，122.0，120.9，116.3，116.2，106.9； HRMS，m/z： calcd for C12H9N3Na [M+Na+] 218.0689，found 218.0693。

化合物Ⅱ，白色固體，收率98%，m.p.126～127 ℃。 IR，ν，cm-1：1 560，1 428，1 365，898，845，818，763，742，690；1HNMR (400 MHz，CDCl3)，δ： 8.66 (d，J=4.8 Hz，2H)，8.13 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.65 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.35～7.23 (m，7H)，7.10 (t，J=4.8 Hz，1H)，6.81 (s，1H)；13CNMR (400 MHz，CDCl3)，δ： 158.2，158.2，140.5，138.1，134.0，129.4，128.2，128.1，127.2，123.6，122.2，120.7，117.6，112.8，108.2； HRMS，m/z：calcd for C18H14N3[M+H+] 272.1182，found 272.1187。

化合物Ⅲ，白色固體，收率99%，m.p.178～179 ℃。IR，ν，cm-1：3 445，1 565，1 457，873，748，689；1HNMR (400 MHz，CDCl3)，δ：8.29 (s，1H)，7.64 (t，J=7.4 Hz，3H)，7.50～7.36 (m，3H)，7.31 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.20 (dd，J=15.7，8.5 Hz，1H)，7.12 (t，J=7.4 Hz，1H)，6.82 (d，J=1.2 Hz，1H);13CNMR (400 MHz，CDCl3)，δ:137.9，136.8，132.4，129.3，129.0，127.8，125.1，122.2，120.7，120.3，111.0，99.9；HRMS,m/z：calcd for C18H14N3[M+H+] 272.1182，found 272.1187。

化合物Ⅳ，淡黃色固體，收率95%,m.p.224～225 ℃。IR，ν，cm-1：1 573，1 445，1 380，1 233，1 067，898，712，684;1HNMR (400 MHz，CDCl3)，δ:8.30 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.79 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.50 (t，J=8.6 Hz，1H)，7.41 (s，1H)，7.39～7.29 (m，6H)，7.27～7.13 (m，7H)，6.81 (t，J=7.8 Hz，1H)，5.99 (d，J=8.7 Hz，1H);13CNMR (400 MHz，CDCl3)，δ：136.7，136.0，135.8，135.2，132.6，131.7，130.7，130.2，129.6，128.6，128.5，127.7，127.2，127.0，126.6，126.2，125.3，123.2，121.5，121.3，120.2，114.5，94.1;HRMSm/z：calcd for C28H19N [M+H+] 370.1590，found 370.1598。

2.2　C-H活化/芳化反應條件的優化

2.2.1氧化劑對反應的影響

在獲得了化合物Ⅰ的基礎上，對反應關鍵步驟C-H活化/芳化反應進行簡單的條件優化。在甲醇作為溶劑、60 ℃的反應條件下，使用過渡金屬[RhCp*Cl2]2作為催化劑，用量為1%(摩爾分數)；苯硼酸作為芳基化試劑，用量為2.0 eq.，考察氧化劑對反應的影響，結果見表1。

從表1可以發現，當使用Cu(OAc)2和Ag2O作為氧化劑時，反應24 h后原料未反應完全，收率分別為53%和55%(1#、2#)。當使用AgOAc作為氧化劑時，反應能夠在24 h內完成，收率提高到91%(3#)。當使用AgNO3和Ag2CO3作為氧化劑時，反應收率不太理想(4#、5#)。當氧化劑更換為AgOOCCF3時，反應能夠在6 h內完成，并且收率進一步提高到98%(6#)。隨后，對AgOOCCF3用量進行了考察。當AgOOCCF3用量降低為3.5 eq.時，反應過程中有少量原料未轉化完全，收率降低為90%，且反應時間延長到12 h(7#)；當繼續降低AgOOCCF3用量時，原料不僅沒有轉化完全，并且反應時間也很長，收率顯著下降(8#、9#)。可見使用銀金屬氧化劑的陰離子以及氧化劑的用量對反應具有較大的影響。

表1氧化劑對C-H活化/芳化反應的影響

Tab.1Effect of oxidants on the C-H activation/arylation

實驗號氧化劑用量/eq.反應時間/h收率/%1#Cu(OAc)24.024532#Ag2O4.024553#AgOAc4.024914#AgNO34.012255#Ag2CO34.024596#AgOOCCF34.06987#AgOOCCF33.512908#AgOOCCF33.024789#AgOOCCF32.02451

注：反應條件：化合物Ⅰ用量0.2 mmol，苯硼酸用量0.4 mmol，[RhCp*Cl2]21.0%(摩爾分數)，甲醇1.0 mL，反應溫度60 ℃；收率為分離收率。

2.2.2溶劑對反應的影響(表2)

表2溶劑對C-H活化/芳化反應的影響

Tab.2Effect of solvents on the C-H activation/arylation

實驗號溶劑時間/h收率/%1#CH3OH6982#EtOH12953#i-PrOH24724#THF24215#CH3CN2486#CH2Cl224137#DMF24148#甲苯245

注：反應條件：化合物Ⅰ用量0.2 mmol，苯硼酸用量0.4 mmol，[RhCp*Cl2]21.0%(摩爾分數)，AgOOCCF3用量0.8 mmol，溶劑1.0 mL，反應溫度60 ℃;收率為分離收率。

從表2可以發現，當使用甲醇為溶劑時，反應可在6 h內完成，收率高達98%(1#)。當改用乙醇為溶劑時，反應在12 h內完成，收率為95%(2#)。當改用異丙醇為溶劑時，收率明顯下降，為72%(3#)。THF、CH3CN、CH2Cl2、DMF以及甲苯都不是很好的溶劑，反應收率均較低(4#～8#)。可見溶劑對反應的影響較大，在質子性溶劑中反應能獲得較好的效果。

2.2.3放大量實驗

將反應底物化合物Ⅰ的用量由0.2 mmol擴大到5.5 mmol，達到克級規模進行放大量實驗(圖2)。反應仍能夠順利進行且反應效率沒有受到影響，以96%的收率獲得C-H活化/芳化的產物。因此，銠催化的C-H活化/芳化反應在某些程度能夠進行放大量實驗，為多環吲哚的大規模生產提供了一定實驗基礎。

圖2　克級規模的實驗 Fig.2　Gram-scale experiment

3結論

通過簡單易得的吲哚為起始原料，使用容易安置和移除的嘧啶作為導向基團，以C-H活化/芳化反應為關鍵步驟，實現了N-嘧啶-2-苯基吲哚的合成。通過簡便方法移除該中間體上的嘧啶導向基團，以C-H活化/環化反應為關鍵步驟，實現了新型吲哚[2，1-a]異喹啉的高效構建。所有化合物均采用IR、NMR、HRMS進行了結構表征。

參考文獻：

[1]SOMEI M，YAMADA F.Simple indole alkaloids and those with a non-rearranged monoterpenoid unit[J].Natural Product Reports，2005，22(1)：73-103.

[2]HUMPHREY G R，KUETHE J T.Practical methodologies for the synthesis of indoles[J].Chemical Reviews，2006，106(4)：2875-2911.

[3]BANDINI M，EICHHOLZER A.Catalytic functionalization of indoles in a new dimension[J].Angewandte Chemie International Edition，2009，48(5)：9608-9644.

[4]張紅.吲哚衍生物合成方法研究新進展[J].化學與粘合，2010，32(3)：42-45.

[5]DAVIES H M L，MANNING J R.Catalytic C-H functionalization by metal carbenoid and nitrenoid insertion[J].Nature，2008，451(7177)：417-424.

[6]LEOW D，LI G，MEI T S，et al.Activation of remote meta-C-H bonds assisted by an end-on template[J].Nature，2012，486(7404)：518-522.

[7]LYONS T W，SANFORD M S.Palladium-catalyzed ligand-directed C-H functionalization reactions[J].Chemical Reviews，2010，110(2)：1147-1169.

[8]ACKERMANN L.Carboxylate-assisted transition-metal-catalyzed C-H bond functionalizations：Mechanism and scope[J].Chemical Reviews，2011，111(3)：1315-1345.

[9]MCMURRAY L，O′HARA F，GAUNT M J.Recent developments in natural product synthesis using metal-catalysed C-H bond functionalisation[J].Chemical Society Reviews，2011，40(12)：1885-1898.

[10]DING S，SHI Z，JIAO N.Pd(Ⅱ)-catalyzed synthesis of carbolines by iminoannulation of internal alkynesviadirect C-H bond cleavage using dioxygen as oxidant[J].Organic Letters，2010，12 (7)：1540-1543.

[11]WANG L，GUO W，ZHANG X X，et al.Synthesis of indolo [1,2-a]quinoxalinesviaa Pd-catalyzed regioselective C-H olefination/cyclization sequence[J].Organic Letters，2012，14(3)：740-743.

Highly Efficient Synthesis of A Novel Indolo[2,1-a]isoquinoline

DerivativeviaC-H Activation Strategy

WANG Liang，CHEN Yu-ting，DU Yi-na，GU Chang-han，PENG Wang-ming

(KeyLaboratoryofOptoelectronicChemicalMaterialsandDevicesofMinistryof

Education，JianghanUniversity，Wuhan430056,China)

Abstract：The intermediate N-pyrimidyl-2-phenyl-indole was highly efficient synthesized with indole as raw material and the easily installable and removable pyrimidyl group as directing group.The C-H activation/arylation was the key step for the synthesis of N-pyrimidyl-2-phenyl-indole compound.After removal of the pyrimidyl group under simple reaction conditions，the novel indolo[2,1-a]isoquinoline derivative could be successfully synthesized via C-H activation/cyclization.The optimal reaction conditions were established by examining the effect of oxidants and solvents.The gram-scale experiments was conducted under the optimal reaction conditions.The structures of all compounds were characterized by IR，NMR and HRMS.

Keywords：indole；directing group；C-H activation；polycyclic indoles