認(rèn)知過(guò)程中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2014-12-4 13:45網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.001.html

◇講座與綜述◇

認(rèn)知過(guò)程中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

張均田

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所，北京100050)

中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R-05；R338.64；R341.27；R394.2

摘要：該文首先對(duì)什么是表觀遺傳學(xué)及其細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)作了介紹，隨后，對(duì)認(rèn)知功能中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。各方面研究一致證明，在海馬、皮層及其它腦區(qū)發(fā)生的表觀遺傳學(xué)改變?nèi)缃M蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、多聚(ADP-核糖)聚合酶化和DNA甲基化可穩(wěn)定地改變動(dòng)物的行為，包括學(xué)習(xí)、記憶、突觸可塑性、抑郁、藥物成癮等。不過(guò)，在長(zhǎng)記憶和突觸可塑形成過(guò)程中，需要CREB結(jié)合蛋白CP的存在并與CREB相結(jié)合，最后導(dǎo)致與記憶及突觸可塑性有關(guān)的基因(如Zif/268，Greb，Bdnf，Reelin等)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。相反，在衰老和神經(jīng)退行性疾病腦內(nèi)出現(xiàn)表觀遺傳學(xué)的異常改變，如組蛋白低甲基化、組蛋白去乙酰化轉(zhuǎn)移酶活性增加等。鑒于上述，對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療策略是：提高組蛋白乙酰化和組蛋白、DNA甲基化，應(yīng)用HDAC抑制劑及RNA干擾(RNAi)可有效地改善記憶，提高突觸可塑性和阻遏學(xué)習(xí)記憶下降。

關(guān)鍵詞：染色質(zhì)；表觀遺傳學(xué)；認(rèn)知功能；組蛋白和DNA修飾；認(rèn)知功能障礙；RNA干擾

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.001

文章編號(hào)：

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A1001-1978(2015)01-0001-07

收稿日期:2014-09-19,修回日期:2014-11-05

作者簡(jiǎn)介：張均田(1931-)，男，研究員，教授，研究方向：神經(jīng)藥理，Tel:010-63165179，E-mail：zhangjt@imm.ac.cn

Abstract:The definition of epigenetics and its cellular basis are introduced firstly in the paper. Then, the research progress on the relationship between cognition and epigenetic changes is reviewed in detail. In conclusion, epigenetic modifications occurring in hippocampus, cortex and other brain areas such as methylation, phosphorylation, ubiquitination, poly (ADP-ribos) polymerases and DNA methylation may certainly change animal behaviors including learning, memory, synaptic plasticity, depression, drug abuse and so on. Long-term memory and long-term potentiation(LTP), activation of AMPK-ERK signal transduction path-way and activation of key gene regulated by CREB-ABP transcriptional complex as well as transcription and expression of memory and synaptic plasticity related genes(Zif/268, Creb, Bdnf, reelin) are required. In contrast, epigenetic abnormal changes such as histone and DNA hypomethylation and increase of HDAC activity are observed in brains of aging and neurodegenerative diseases. Therefore, the main epigenetic treatments for cognitive impairments are increasing histone and DNA methylation, using HDAC inhibitors and RNA interference (RNAi) to promote formation of long term memory and long term potentiation, block learning and memory decline.

近年來(lái)出現(xiàn)的表觀遺傳學(xué)使多年來(lái)分子生物學(xué)公認(rèn)的法則遇到了前所未有的挑戰(zhàn)。基因組攜帶兩類(lèi)遺傳信息，一類(lèi)指的是生命必需的蛋白質(zhì)的模板，另一類(lèi)提供選擇性基因表達(dá)(何時(shí)何地何種方式)的指令，前者稱(chēng)為編碼信息，后者稱(chēng)為表觀遺傳信息，只有把兩者研究清楚，才能真正解讀細(xì)胞的生命過(guò)程，才能進(jìn)一步了解細(xì)胞分化、發(fā)育和疾病發(fā)生的機(jī)制。

表觀遺傳學(xué)的功能包括干細(xì)胞的分化、決定性別有關(guān)X染色體失活、基因組印跡的形成、記憶形成過(guò)程、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉組織的修復(fù)與再生等。本文著重介紹認(rèn)知功能與表觀遺傳學(xué)，以饗讀者。

1何謂表觀遺傳學(xué)及其主要的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)[1-4]

一般意義上的遺傳學(xué)指基于DNA序列改變導(dǎo)致基因表達(dá)水平的變化，如基因突變、基因雜合丟失和微星不穩(wěn)定等，表觀遺傳學(xué)指非DNA序列改變，是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信息以外的其它可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變。表觀遺傳學(xué)研究主要包括染色體重塑、組蛋白修飾，DNA甲基化，非編碼RNA調(diào)控等。

真核細(xì)胞的特征是有細(xì)胞核，細(xì)胞核包含了真核生物幾乎所有的遺傳物質(zhì)。真核生物基因組DNA儲(chǔ)存在細(xì)胞核內(nèi)的染色質(zhì)中，核小體(nucleosome)是構(gòu)成真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)單位。各核小體串聯(lián)而成染色質(zhì)纖維，核小體DNA長(zhǎng)度約為165個(gè)堿基對(duì)，其中纏結(jié)在組蛋白八聚體周?chē)暮诵腄NA(core DNA)約1.65圈，約合147個(gè)堿基對(duì)，而相鄰的核小體之間的自由區(qū)域(linber DNA)為20-50個(gè)堿基的長(zhǎng)度，也就是基因組的75%~90%被核小體所占據(jù)。組蛋白八聚體由H2A、H2B、H3和H4各2個(gè)拷貝組成，每個(gè)核心組蛋白都有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：組蛋白的球形折疊區(qū)和氨基末端結(jié)構(gòu)像一條尾巴(tail)位于核小體的球形結(jié)構(gòu)以外，可同其它調(diào)節(jié)蛋白和DNA發(fā)生相互作用，染色體的高級(jí)結(jié)構(gòu)和基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控都與組蛋白密切相關(guān)。核小體組蛋白的“尾巴”可以發(fā)揮“信號(hào)位點(diǎn)”的作用。

上面已談到表觀遺傳學(xué)是指非DNA序列改變，而是改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致基因表達(dá)水平的變化。那么，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變?nèi)绾螌?dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平改變的呢？

其一，在細(xì)胞里，DNA-染色質(zhì)的形式存在，核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，75%~90%的基因組存在其中，核心組蛋白的“尾巴”的各種位點(diǎn)通過(guò)多種轉(zhuǎn)移酶的作用，發(fā)生共價(jià)修飾，組蛋白通過(guò)電荷相互作用(組蛋白尾巴帶正電荷，DNA帶負(fù)電荷)如組蛋白乙酰化修飾可以通過(guò)電荷中和方式削弱組蛋白-DNA或核小體-核小體的相互作用，或引起構(gòu)象的變化，破壞核小體結(jié)構(gòu)，使DNA接近轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)構(gòu)，激活轉(zhuǎn)錄。

其二，為保證染色質(zhì)的DNA與蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)結(jié)合，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了一系列特定的染色體重塑復(fù)合物，也稱(chēng)重塑子，它們利用水解ATP的能量通過(guò)滑動(dòng)、重建、移除核小體等方式改變組蛋白與DNA結(jié)合狀態(tài)，使蛋白質(zhì)易于接近目標(biāo)DNA。依據(jù)重塑子包含的ATP酶中催化亞基結(jié)構(gòu)域的不同，把重塑子分為SWI/SNF、ISWI、CHD、IN080四大家族。組蛋白修飾后如乙酰化的組蛋白可以募集轉(zhuǎn)錄復(fù)合物進(jìn)入到一個(gè)基因位點(diǎn)，影響轉(zhuǎn)錄。

2認(rèn)知過(guò)程中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制

通過(guò)新信息或經(jīng)驗(yàn)獲得的記憶可保持?jǐn)?shù)月、數(shù)年，甚至終生，而長(zhǎng)時(shí)間保持存活的蛋白質(zhì)或mRNA的半衰期只有24 h，顯然，二者之間存在很大的矛盾，那么記憶的物質(zhì)基礎(chǔ)到底是什么？1984年，Crick提出了一個(gè)假設(shè)，即記憶編碼在染色體的DNA上，雖然當(dāng)時(shí)他并不是十分確信，但現(xiàn)已澄清，染色體是信息的攜帶者，而且可以代代傳下去，染色體結(jié)構(gòu)或化學(xué)上的改變與認(rèn)知功能的關(guān)系可作如下的理解：表觀遺傳學(xué)的改變是對(duì)來(lái)到大腦的信息、應(yīng)激和神經(jīng)元活性改變做出結(jié)構(gòu)上的適應(yīng)，最終將信息帶至并激活特異性基因表達(dá)程序。目前研究證明，在腦的一些區(qū)域發(fā)生的表觀遺傳學(xué)改變?nèi)缃M蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化可以穩(wěn)定地改變動(dòng)物的行為，包括學(xué)習(xí)、記憶、抑郁、藥物依賴(lài)、突觸可塑性等等，為長(zhǎng)記憶的形成、鞏固和突觸可塑性的形成、維持提供解釋[5-8]。

閱讀近十幾年發(fā)表的有關(guān)表觀遺傳學(xué)文章后，解決了長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)知過(guò)程中令人費(fèi)解的一些問(wèn)題，本文著重介紹在腦的不同區(qū)域(主要是海馬和腦皮層)組蛋白修飾和DNA甲基化在認(rèn)知過(guò)程中的作用及其可能的機(jī)制。

2.1組蛋白乙酰化[9-11]一系列表觀遺傳學(xué)改變都能影響記憶過(guò)程，其中組蛋白乙酰化，具有明確、顯著地促進(jìn)記憶的形成和鞏固。組蛋白乙酰化是通過(guò)組蛋白乙酰化酶(HATs)催化完成的。HATs將帶正電荷的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白N末端尾區(qū)內(nèi)賴(lài)氨酸側(cè)鏈的ε-氨基。組蛋白乙酰化酶被分成3個(gè)主要家族：GNAT超家族，MYST家族和P300/CBP家族。將乙酰基從組蛋白移走，由組蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化完成，HDACs被分成4類(lèi)：Ⅰ類(lèi)，鋅依賴(lài)型HDACs，Ⅱ類(lèi)和Ⅳ類(lèi)HDACs,Ⅲ類(lèi)NAD依賴(lài)性HDACs。在哺乳動(dòng)物中，海馬在記憶形成中起重要作用。許多學(xué)者以海馬區(qū)域作為研究對(duì)象，研究了組蛋白乙酰化對(duì)條件性恐懼中的背景記憶(contextual memory)和空間記憶的影響。研究證明組蛋白乙酰化或抑制HDACs活性都能增強(qiáng)條件性恐懼中的背景記憶和Morris水迷宮中的空間記憶以及增加突觸可塑性(synaptic plasticity)。應(yīng)當(dāng)指出的是，腦中組蛋白乙酰化不是獨(dú)立于其它組蛋白修飾而存在，而是在組蛋白乙酰化的同時(shí)，也往往存在組蛋白磷酸化、甲基化。組蛋白乙酰化削弱了組蛋白與DNA之間的靜電親和力，從而促進(jìn)染色體結(jié)構(gòu)接近轉(zhuǎn)錄基因機(jī)構(gòu)，引起基因持續(xù)性改變，增加神經(jīng)元活動(dòng)，乙酰化修飾后的組蛋白也可以募集其它相關(guān)因子[10-13]，如轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，進(jìn)入到基因位點(diǎn)，影響轉(zhuǎn)錄。

2.2組蛋白乙酰化的調(diào)節(jié)機(jī)制[14-16]

2.2.1神經(jīng)元活性與組蛋白乙酰化組蛋白乙酰化可由許多類(lèi)型的神經(jīng)元活性所調(diào)節(jié)，例如，KCl介導(dǎo)的神經(jīng)元去極化引起海馬培養(yǎng)中的核心組蛋白H2B乙酰化的增加，再如，特異性受體激動(dòng)劑可興奮多巴胺能、乙酰膽堿能、谷氨酸能途徑，增加小鼠海馬H3K14和H3S10的乙酰化，在所有這些情況下，組蛋白乙酰化都伴有細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶ERK(MAPK家族中的一員)的激活，直接激活MAPK-ERK信號(hào)途徑可增加組蛋白乙酰化，而MAPK-ERK抑制劑則可阻斷組蛋白乙酰化[16-18]，這些研究表明，神經(jīng)元活性引起組蛋白乙酰化是通過(guò)MAPK依賴(lài)性途徑的激活，而且也可能是通過(guò)H3S10磷酸化之間的對(duì)話(huà)。后者常與在蛋白乙酰化同時(shí)存在，從染色體脫離的HPAC2引起的神經(jīng)活性，也能改變組蛋白的乙酰化，用BDNF刺激皮層神經(jīng)元，能引起HDAC2在胞嘧啶262和274位的硝基化及隨后組蛋白的高乙酰化及隨后組蛋白的乙酰化，并伴有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子依賴(lài)性基因表達(dá)的增強(qiáng)。已知MECP2可增加BDNF的表達(dá)，但被HDAC2負(fù)面調(diào)節(jié)。因此，神經(jīng)活性參與了以HDAC2和BDNF為中心的正性反饋，該系統(tǒng)導(dǎo)致組蛋白乙酰化和基因自身的持續(xù)表達(dá)。

2.2.2突觸可塑性與組蛋白乙酰化長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性涉及突觸維持和交流有關(guān)基因表達(dá)的改變，已有充分材料證明，組蛋白乙酰化促進(jìn)這一改變，例如在海兔(Aplysia)組蛋白乙酰化能誘導(dǎo)長(zhǎng)期易化(LTF)并伴有CREB結(jié)合蛋白CBP的增加[19]， 類(lèi)似的改變也在突觸素(synapsin)的啟動(dòng)子區(qū)域觀察到，突觸素與LTF和LTD均有關(guān)。不過(guò)，伴有CREB乙酰化的減少，正常情況下，誘導(dǎo)LTF需施加強(qiáng)電刺激，但如果提前給予RNA干擾(RNAi)，弱的電刺激也能誘導(dǎo)LTF。這一發(fā)現(xiàn)提示，組蛋白乙酰化程度與突觸可塑性程度密切相關(guān)，HDAC1能增加天然存在的突觸傳遞過(guò)程，在哺乳動(dòng)物的LTP也與組蛋白乙酰化水平有關(guān)。LTP誘導(dǎo)可平行出現(xiàn)H3和H4組蛋白乙酰化的增加，從研究中還明顯看出LTP促進(jìn)乙酰化，改變特異地存在于與突觸傳遞有關(guān)基因如Reelin和BDNF啟動(dòng)子區(qū)域，這一結(jié)果與前述看法一致，即在組蛋白乙酰化過(guò)程中存在一個(gè)基因自身持續(xù)性改變的正性反饋系統(tǒng)。此外，有關(guān)HATCBP的研究表明，增加組蛋白乙酰化能促進(jìn)LTP，部分或完全缺失CBP功能的小鼠出現(xiàn)組蛋白乙酰化水平的下降和LTP形成受阻。不過(guò)，不依賴(lài)轉(zhuǎn)錄的早期LTP不受影響。

2.2.3記憶形成與組蛋白乙酰化[20-21]在低等生物和哺乳動(dòng)物進(jìn)行的研究證明，不管哪種記憶類(lèi)型或哪種記憶時(shí)相(記憶獲得，鞏固和再現(xiàn))都能對(duì)組蛋白乙酰化進(jìn)行調(diào)節(jié)，例如背景性和線(xiàn)索性恐懼記憶(fear memory contextual and fear memory cued)都能增加H3乙酰化，小鼠眨眼條件反射(eye-blink conditioning)和大鼠潛伏抑制(latent inhibition)能分別增加組蛋白H3和H4乙酰化，大小鼠物體識(shí)別記憶(Object recognition memory)伴有H3和H4乙酰化的增加，此外優(yōu)先食物轉(zhuǎn)換(social transmission of food preference)和食物厭惡記憶(food aversion memory)等均能增加H3乙酰化，空間記憶(spatial memory)伴有H2B,H3和H4乙酰化。

從上述組蛋白乙酰化研究的論述可得出以下幾點(diǎn)結(jié)論：

(1)組蛋白乙酰化，不是脫離開(kāi)其它組蛋白修飾而獨(dú)立存在，即在發(fā)生組蛋白乙酰化的同時(shí)，也有組蛋白磷酸化、甲基化等的發(fā)生，其它表觀遺傳學(xué)改變對(duì)組蛋白乙酰化起了協(xié)同作用。

(2)神經(jīng)元活性可調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化，神經(jīng)元活性的啟動(dòng)需要MAPK-ERK信號(hào)途徑的激活。

長(zhǎng)記憶和突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)均涉及許多基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)和表達(dá)，最常見(jiàn)和最重要的基因包括即早基因Zif/268, Creb, Bdnf和Reelin等。

(3)許多種類(lèi)的神經(jīng)活性存在一個(gè)以BDNF和HDAC2為中心的正性反饋系統(tǒng)，該系統(tǒng)可導(dǎo)致組蛋白乙酰化和基因自身持續(xù)表達(dá)程序。

(4)在多種生物體和細(xì)胞研究中觀察到各種不同類(lèi)型的記憶模式和不同記憶時(shí)相都能引起組蛋白乙酰化，進(jìn)而促進(jìn)記憶和有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。

(5)組蛋白乙酰化能引起長(zhǎng)記憶的形成和鞏固，但對(duì)無(wú)須轉(zhuǎn)錄的短記憶和早期LTP沒(méi)有影響。

2.3神經(jīng)元活性是如何引起組蛋白乙酰化，它的作用機(jī)制是什么?[11]途徑之一，神經(jīng)元活性包括LTP和學(xué)習(xí)激活G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，然后依次激活腺苷環(huán)化酶(AC)產(chǎn)生cAMP，后者激活PKA，PKA磷酸化MEK(MAPK家族中的一員)，MAPK的家族成員能直接磷酸化組蛋白，隨后啟動(dòng)組蛋白乙酰化。

途徑之二，神經(jīng)元活性可通過(guò)鈣內(nèi)流引起膜去極化，然后激活CAMKⅡ，后者磷酸化甲基-CPG結(jié)合蛋白2(MECP2)，使MECP2從染色體脫離出來(lái)，Calmodulin刺激BDNF啟動(dòng)子區(qū)域的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)。BDNF激活一氧化氮合酶導(dǎo)致組蛋白乙酰化酶2(HDAC2)的硝基化，在硝基化作用下，HDAC2從染色體中脫離出來(lái)并強(qiáng)化硝基化，結(jié)果引起B(yǎng)DNF表達(dá)并參與正性反饋系統(tǒng)，進(jìn)而促進(jìn)記憶-持續(xù)性基因表達(dá)的改變(見(jiàn)Fig 1)。

其他一些學(xué)者的研究工作指出：激動(dòng)NMDA受體，抑制磷酸二酯酶(PDE),增加細(xì)胞內(nèi)鈣等多種途徑均可激活PKA,PKA則可直接激活CBP,如前所述。含有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性的CBP與CREB結(jié)合，是提高突觸可塑性形成長(zhǎng)記憶的必備條件；NO啟動(dòng)組蛋白影響記憶的機(jī)制有二，一是激活N0-cGMP-CaMKII-CREB磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；二是NO-依賴(lài)性的HDAC的5-硝基化，可增加組蛋白乙酰化，而NO供體與5-硝基谷胱甘肽，可抑制HDAC活性，因而，也能增加組蛋白乙酰化。此外，神經(jīng)元活動(dòng)或突觸活動(dòng)引起胞外鈣內(nèi)流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，使MeCP2的S421磷酸化，S80去磷酸化，后者從染色質(zhì)分離出來(lái)，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)可塑性和記憶的調(diào)控作用。

圖1神經(jīng)元活性引起組蛋白乙酰化進(jìn)而促進(jìn)記憶形成和有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)的模式圖。文中對(duì)該圖進(jìn)行了解釋。

2.4RNA干擾(RNA interference, RNAi)指內(nèi)源性或外源性雙鏈RNA(dsRAN)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)mRNA發(fā)生特異性降解，導(dǎo)致靶基因表達(dá)沉默，產(chǎn)生相應(yīng)功能表型缺失，RNA干擾下的基因沉默是表觀遺傳學(xué)的重要內(nèi)容，人工合成的小RNA(SiRNA)包括miRNA和SiRNA。小RNA序列較短，能指導(dǎo)Argonaute蛋白識(shí)別的靶分子并導(dǎo)致基因沉默。

已證明，組蛋白去乙酰化酶HDAC阻遏學(xué)習(xí)記憶，并在細(xì)胞內(nèi)有廣泛分布，人工合成HDACi顯然有重要的治療價(jià)值，HDAC2的結(jié)構(gòu)很接近HPAC1，盡管如此，科學(xué)家們還是合成許多類(lèi)型的HDACi，上述各種類(lèi)型學(xué)習(xí)記憶和突觸可塑性模型證明使用HDAC2i可促進(jìn)記憶，增強(qiáng)LTP，阻遏記憶下降。

3組蛋白和DNA甲基化[20-21]

甲基化可發(fā)生在組蛋白，也可發(fā)生DNA上。盡管這二種甲基化產(chǎn)生的方式、調(diào)節(jié)機(jī)制和涉及的酶與蛋白等有所區(qū)別，但二者甲基化的結(jié)果是一致的，即他們都能激活基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而促進(jìn)長(zhǎng)記憶的形成和提高突觸可塑性。這點(diǎn)學(xué)術(shù)界的看法一致，沒(méi)有任何異議。下面將重點(diǎn)介紹組蛋白和DNA甲基化是如何形成，又如何影響基因轉(zhuǎn)錄及長(zhǎng)記憶和突觸可塑性的？

真核細(xì)胞中，甲基化只發(fā)生在胞嘧啶第五位碳原子上，是由甲基轉(zhuǎn)移酶所催化，以S-腺苷甲硫氨酸(S-adnosylmethionine, SAM)作為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到胞嘧啶上，DNA甲基化主要發(fā)生在CpG雙核苷酸序列的胞嘧啶上，哺乳動(dòng)物異染色質(zhì)的DNA約有80%的CPG被甲基化，根據(jù)作用方式和反應(yīng)酶不同，DNA甲基化分為兩種：維持甲基化(maintenance methylation)和從頭甲基化(de novo methylation)，前者與DNA復(fù)制相關(guān)聯(lián)。當(dāng)甲基化的雙鏈DNA被復(fù)制生成兩條的新的雙鏈DNA后，只有親代鏈?zhǔn)羌谆模谆D(zhuǎn)移酶是DNMT1，后者則是DNA上甲基化狀態(tài)的重新構(gòu)建，它不依據(jù)DNA復(fù)制在完全非甲基化的DNA堿基位點(diǎn)上引入甲基，是甲基化的建立機(jī)制。甲基轉(zhuǎn)移酶依賴(lài)于DNMT3a和DNMT3b的活性。

對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響：目前研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白精氨酸甲基化常伴隨轉(zhuǎn)錄的激活，賴(lài)氨酸殘基上的甲基化則因賴(lài)氨酸所在的位置不同而有差別，賴(lài)氨酸甲基化發(fā)生在組蛋白H3的第4，第9，第27，第36，第79(K4，K9，K27，K36，K79)位及H4K20位上,其中，在酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中H3K4和H336位點(diǎn)被甲基化可以激活轉(zhuǎn)錄，而H3K9 K27 K79和H420的賴(lài)氨酸甲基化則可抑制轉(zhuǎn)錄。

DNA甲基化對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)為抑制轉(zhuǎn)錄活性，一種可能的機(jī)制是由于DNA甲基化直接抑制了轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，不能形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，從而也就抑制了基因轉(zhuǎn)錄活性[16,18,20]。

對(duì)記憶的調(diào)節(jié)作用：Swati Gupta及其同事[21]研究了組蛋白甲基化對(duì)成年動(dòng)物海馬部位記憶形成的影響，他們的研究得出如下主要結(jié)果：恐懼記憶能觸發(fā)海馬CA1區(qū)H3K4三甲基化(轉(zhuǎn)錄激活標(biāo)志)和H3K9二甲基化(轉(zhuǎn)錄抑制標(biāo)志)的變化；H3K4特異的甲基化轉(zhuǎn)移酶MⅡ缺失的小鼠出現(xiàn)長(zhǎng)記憶形成障礙；改變組蛋白甲基化與去乙酰化酶(HDAC)抑制相偶聯(lián)；H3K4三甲基化明顯增加兩種基因(Zif/268和Bdnf)的啟動(dòng)子，這一事件出現(xiàn)在記憶鞏固期間，已知這兩種基因在記憶形成和神經(jīng)可塑性中起重要作用。這些發(fā)現(xiàn)支持組蛋白甲基化在長(zhǎng)記憶鞏固中扮演重要作用，其他許多學(xué)者也都證明DNA甲基化與記憶形成和儲(chǔ)存有關(guān)，如甲基化CpG結(jié)合蛋白1(methyl-CpG-binding protein1)基因缺失出現(xiàn)空間記憶能力喪失，甲基化CpG結(jié)合蛋白2(methyl-CpG-binding protein 2)基因缺失的突變小鼠出現(xiàn)恐懼記憶、空間記憶和物體識(shí)別記憶的障礙。

海馬DNA甲基化，對(duì)記憶形成起重要作用，但海馬的改變是短暫的，訓(xùn)練后1 d之內(nèi)便恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，長(zhǎng)記憶以及記憶的鞏固和儲(chǔ)存依賴(lài)于腦的不同區(qū)域，據(jù)信長(zhǎng)記憶的形成和鞏固主要依賴(lài)于背側(cè)前額葉前扣帶皮層(dmDFC)，為此探討皮層組蛋白甲基化是否能促進(jìn)長(zhǎng)記憶的形成和鞏固十分必要。Miller等采用背景性恐懼記憶試驗(yàn)探查皮層DNA甲基化對(duì)長(zhǎng)記憶的影響，報(bào)道認(rèn)為大鼠恐懼條件化環(huán)境中的背景記憶可維持?jǐn)?shù)月，在這期間，近期(recent)記憶會(huì)轉(zhuǎn)變成遠(yuǎn)期(remote)記憶，也即記憶從海馬(HPC)轉(zhuǎn)變成依賴(lài)于dmPFC的記憶。首先，采用MeDIP即甲基化DNA免疫沉淀法測(cè)定皮層三種基因Zif/268, reln和CaN的甲基化水平。動(dòng)物試驗(yàn)則觀察訓(xùn)練后7 d的背景記憶，將動(dòng)物分為背景組(C)、休克組(S)和背景加休克組(CS)。結(jié)果表明，在所有組和所有測(cè)定時(shí)間點(diǎn)，即早基因Zif/268均為去甲基化，說(shuō)明環(huán)境刺激能廣泛地改變dmPFC Zif/268的甲基化狀態(tài)，相反的，一個(gè)記憶正性調(diào)節(jié)基因Reln僅在受訓(xùn)練的動(dòng)物即CS組動(dòng)物訓(xùn)練后1 h內(nèi)出現(xiàn)高甲基化，隨后即回歸對(duì)照水平，訓(xùn)練后短時(shí)間內(nèi)CaN(一種記憶抑制基因)的甲基化無(wú)改變，但在訓(xùn)練后1 d，這一基因出現(xiàn)持久的甲基化，隨后用BSP描繪訓(xùn)練后7 d CaB甲基化的改變，發(fā)現(xiàn)僅CS組動(dòng)物有顯著的CaN甲基化。為了解皮層DNA甲基化是否能反映聯(lián)合學(xué)習(xí)，動(dòng)物在訓(xùn)練前注射N(xiāo)MDA受體拮抗劑MK-801，證明MK-801干擾了訓(xùn)練后7 d動(dòng)物恐懼記憶的獲得(acquisition)，也阻斷了訓(xùn)練后2 d dmPFC CaN和Reln的高甲基化，但不影響Zif/268的甲基化，進(jìn)一步支持CaN和Reln高甲基化是一種對(duì)聯(lián)合性環(huán)境信號(hào)的特異性反應(yīng)。Frankland等前期研究觀察了訓(xùn)練后不同時(shí)間對(duì)ACC(anterior cingulate)恐懼記憶再現(xiàn)(retrieval)的干擾。結(jié)果證明ACC在18~36 d(近期記憶)經(jīng)干擾失去記憶再現(xiàn)，但不是訓(xùn)練后1 d或3 d(近期記憶)，從這一結(jié)果估計(jì)記憶的鞏固出現(xiàn)在訓(xùn)練后3~18 d，研究還證明皮層DNA甲基化可能在訓(xùn)練后1周內(nèi)出現(xiàn)，該時(shí)段也是皮層留下記憶痕跡的時(shí)間，隨后的實(shí)驗(yàn)證明訓(xùn)練后立即向背側(cè)HPC(CA1)注射N(xiāo)MDA受體選擇性抑制劑AVP，證明APV不但能干擾學(xué)習(xí)，也能阻止訓(xùn)練后7 d dmPFC CaN和Reln甲基化，表明一次性海馬-依賴(lài)性學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)就足以驅(qū)動(dòng)皮層長(zhǎng)時(shí)間、基因特異性甲基化改變，為了進(jìn)一步探討皮層DNA甲基化是否伴隨長(zhǎng)記憶的形成，觀察了訓(xùn)練后30 d的皮層甲基化及記憶鞏固的情況，結(jié)果證明在CS動(dòng)物皮層的CaN甲基化仍十分明顯，而且與長(zhǎng)記憶的出現(xiàn)和維持的時(shí)間段相吻合，此外還觀察到在HPC有快速甲基化，而在dmPFC有持久的甲基化，以上研究闡明了以下幾個(gè)問(wèn)題：第一，海馬HPC可啟動(dòng)學(xué)習(xí)記憶，產(chǎn)出過(guò)渡性短記憶，第二，長(zhǎng)記憶的形成和鞏固依賴(lài)于dmPFC，第三，海馬和皮層記憶的形成均緣于海馬和皮層DNA的甲基化，或甲基化與其它組蛋白修飾的協(xié)同作用，第四，重要的記憶相關(guān)基因和受體包括Zif/268, Reln, Bdnf和NMDA受體。組蛋白甲基化是如何調(diào)整認(rèn)知過(guò)程，它的生物學(xué)機(jī)制是什么？Day 和Sweatt提出了闡明組蛋白甲基化是表觀遺傳學(xué)標(biāo)志的假說(shuō)[20]，如在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成功能性后果，出現(xiàn)三種可能性：第一、DNA甲基化驅(qū)使神經(jīng)細(xì)胞的反應(yīng)狀態(tài)發(fā)生了改變，即它允許、容納其它機(jī)制參與進(jìn)來(lái)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)和維持更加長(zhǎng)遠(yuǎn)的改變；第二、甲基化事件積極參與和改變基因的讀出，促進(jìn)記憶的進(jìn)行，例如增加突觸強(qiáng)度和突觸可塑性；第三、表觀遺傳學(xué)機(jī)制幫助神經(jīng)細(xì)胞無(wú)增殖(aplastic)，在神經(jīng)元無(wú)增殖的情況下可以以穩(wěn)定突觸數(shù)量(synaptic weight)的分布，后者是穩(wěn)定記憶的必需條件，這一假設(shè)強(qiáng)調(diào)了突觸可塑性在記憶過(guò)程中的重要性，事實(shí)上，國(guó)際上近年的研究表明老年癡呆認(rèn)知功能的衰減與老年斑、Aβ腦內(nèi)沉積及神經(jīng)纖維纏結(jié)無(wú)明顯相關(guān)，由于突觸在信息傳遞、信息加工中的重要作用，許多學(xué)者都支持突觸功能降低(包括突觸效能下降和突觸丟失)是造成認(rèn)知功能障礙乃至老年癡呆的主要原因，當(dāng)前治療老年癡呆和各種認(rèn)知障礙的治療方向都在尋找加強(qiáng)突觸效能，防止突觸丟失、增加突觸新生的新藥。

3.1組蛋白磷酸化[25-27]組蛋白磷酸化修飾跟乙酰化和甲基化修飾一樣具有調(diào)節(jié)認(rèn)知功能的作用，這一修飾發(fā)生在組蛋白的H3、S1和S10絲氨酸殘基上，由一組蛋白激酶包括絲裂原和應(yīng)激激酶(MSKI)和Aurora激酶家族催化完成。組蛋白磷酸化可被蛋白磷酸酶PP1和PP2a所逆轉(zhuǎn)，這兩種脫磷酸化酶又可被其它分子級(jí)聯(lián)包括多巴胺和cAMP調(diào)節(jié)的磷酸蛋白32(DARPP32)所抑制。最具特色的磷酸化標(biāo)志存在于H3第10位(H3K10)絲氨酸上，這一修飾招募了含有HAT活性的GCN5，因而能增加鄰近組蛋白賴(lài)氨酸殘基K9和K14的乙酰化，這解釋了為什么組蛋白乙酰化和磷酸化常常同時(shí)存在。另外，H3S10磷酸化通過(guò)改變DNA和組蛋白尾部間的交互作用增加轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合。

許多研究工作已揭示組蛋白的磷酸化具有調(diào)節(jié)記憶形成的作用，編碼RSK2的基因突變能產(chǎn)生低咖啡攝入綜合癥(coffin-lowry)，有精神遲緩、精神異常等表現(xiàn)。在動(dòng)物模型上的研究，背景性恐懼條件反射形成后，H3S10磷酸化和H3S10/K14磷酸乙酰化迅速增加，但ERK抑制后可阻斷其增加。同樣的，缺失MSKI的小鼠出現(xiàn)恐懼記憶和空間記憶障礙，這一缺陷卻不因給予HDAC抑制劑所逆轉(zhuǎn)，提示組蛋白磷酸化途徑與組蛋白乙酰化并行而不是位于乙酰化的下游，與此相協(xié)調(diào)的是，組蛋白磷酸化酶PPI受抑制，能改善長(zhǎng)時(shí)程物體識(shí)別記憶和空間記憶而不影響短記憶，從這些發(fā)現(xiàn)推測(cè)：通過(guò)抑制PPI來(lái)增加組蛋白磷酸化對(duì)治療學(xué)習(xí)記憶障礙可能是一個(gè)有明顯特色甚至是互補(bǔ)的治療策略。

除學(xué)習(xí)記憶外，H3S10磷酸化也與藥物成癮行為學(xué)反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。可卡因可引起紋狀體H3S10磷酸化的增加，敲除MSKI的小鼠出現(xiàn)對(duì)服用可卡因行為反應(yīng)的障礙。核內(nèi)積累的DARPP-32能影響對(duì)可卡因和蔗糖獎(jiǎng)勵(lì)的行為反應(yīng)。組蛋白磷酸化也已被證實(shí)是抗精神病和抗巴金森氏癥下游的一個(gè)重要靶標(biāo)，針對(duì)表觀遺傳學(xué)這一組蛋白磷酸化修飾設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)有治療潛能的化合物是很有意義的。一項(xiàng)有意義的研究指出，MSKI主要存在于神經(jīng)元和紋狀體、杏仁核、海馬等腦區(qū)，MSKI這一選擇性分布是治療干擾藥物成癮的一個(gè)很好的候選者。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞Aurora激酶家族成員的結(jié)構(gòu)和功能在進(jìn)化上保守，根據(jù)該家族成員在細(xì)胞內(nèi)的定位可分為3種：Aurora-A, Aurora-B和Aurora-C。Aurora-B是有絲分裂中組蛋白H3的第四位絲氨酸磷酸化所必需的激酶。組蛋白H3磷酸化主要由Aurora-B激酶控制，除MSK和Aurora外，IκB激酶(nuclear,IKK)復(fù)合物中的α異構(gòu)體(IKKα)也可以調(diào)控海馬區(qū)域組蛋白的磷酸化修飾，IKKα是核因子κB的一種去抑制調(diào)控子，抑制IKKα可以阻止背景性環(huán)境下長(zhǎng)期記憶的再鞏固(reconsolidation)[24]。

組蛋白磷酸化促進(jìn)長(zhǎng)記憶形成和鞏固的機(jī)制主要是磷酸基因攜帶的負(fù)電荷中和了組蛋白上的正電荷，造成組蛋白與DNA親和力的下降，使DNA容易接近轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)，激活基因轉(zhuǎn)錄，這是長(zhǎng)記憶形成所必需的，也解釋了為什么組蛋白磷酸化不影響短記憶。

在正常生理和表觀遺傳學(xué)的生化反應(yīng)中，磷酸化使蛋白質(zhì)和基因活化，隨后的生化和生物學(xué)反應(yīng)才能繼續(xù)進(jìn)行，所以在細(xì)胞繁殖、分化、細(xì)胞存活、DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)導(dǎo)和重組、細(xì)胞凋亡以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。

3.2其它組蛋白修飾與認(rèn)知功能[27-29]

組蛋白泛素修飾涉及三類(lèi)催化酶：泛素激活酶(ubiquitin activating enzyme,E1)，泛素接合酶(ubiquitin conjugating enzyme,E2)和泛素連接酶(ubiquitin protein ligase,E3)。依賴(lài)這三種酶分三步進(jìn)行泛素化修飾，第一步E1利用ATP形式存在的能量與泛素結(jié)合成高能硫酯鍵，構(gòu)成泛素-E1偶聯(lián)物將泛素激活；第二步，通過(guò)轉(zhuǎn)酯作用將活化的泛素轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶E2的活性半胱氨酸殘基上；隨后，E2將活化的泛素轉(zhuǎn)移至泛素連接酶E3上，形成高能量E3-泛素偶聯(lián)物，最后E3可直接或間接地促使泛素轉(zhuǎn)移到特異靶蛋白上，使泛素的羧基末端與靶蛋白的賴(lài)氨酸的ε-氨基形成肽鏈或轉(zhuǎn)移到已與靶蛋白相連的泛素形成多聚泛素鏈，有一個(gè)去泛素酶大家族，從賴(lài)氨酸殘基上移去泛素。

組蛋白泛素化有廣泛的細(xì)胞功能，最著名的是控制轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)和延長(zhǎng)，泛素酶/去泛素酶與其它組蛋白修飾，特別是與組蛋白甲基化有牽連，組蛋白泛素化與神經(jīng)退性病變之間的關(guān)聯(lián)來(lái)自亨廷氏病，Huntington與泛素連接酶hPRC12存在交互作用。在多個(gè)亨廷氏病動(dòng)物模型上觀察到泛素化的H2A的增加和泛素化的H2B減少，導(dǎo)致組蛋白甲基化模式的改變和基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)，故以泛素連接酶為靶標(biāo)設(shè)計(jì)藥物對(duì)亨廷氏病可能有潛在的治療價(jià)值。

多聚(ADP-核糖)聚合酶[poly(ADP ribose)polymerases, PARPS]在與記憶行為有關(guān)的組蛋白修飾中起一定作用，PARPs可催化ADP核糖單位從NAD+轉(zhuǎn)移到組蛋白靶位點(diǎn)上，不僅可影響染色質(zhì)的局部結(jié)構(gòu)，還可影響轉(zhuǎn)錄因子及染色質(zhì)重塑復(fù)合體的結(jié)合，在操作性條件反射和位置回避實(shí)驗(yàn)中均證明PARP1可增加長(zhǎng)記憶的形成。

3.3衰老和神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳學(xué)[27-30]衰老和年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，過(guò)去有大量報(bào)道衰老與神經(jīng)退行性疾病沒(méi)有太多差異，如老年癡呆出現(xiàn)各種病理改變也在衰老過(guò)程中出現(xiàn)，但從未從表觀遺傳學(xué)方面去尋找原因，現(xiàn)有的研究揭示，表觀遺傳學(xué)的異常修飾是衰老和神經(jīng)退行性疾病的主要機(jī)制，其主要病理特征表現(xiàn)在兩個(gè)方面：

其一，組蛋白和基因組DNA甲基化的減少，在衰老和神經(jīng)退化性疾病中表現(xiàn)突出，如神經(jīng)細(xì)胞和基因組DNA亞甲基化(hypomethylation)和甲基轉(zhuǎn)移酶(HAT)活性缺失，在AD患者的病理性神經(jīng)元和基因組DNA的亞甲基化水平更低。Mastroeni等用免疫組化方法檢測(cè)了死后AD和非AD(ND)病人眶內(nèi)皮層Ⅱ神經(jīng)元的DNA甲基化和8種甲基化維持因子的免疫反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)ND和AD神經(jīng)細(xì)胞核具有甲基化胞嘧啶免疫反應(yīng)陽(yáng)性的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)分別為91.7%±1.3%和39.9%±3.4%，甲基化胞苷呈陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)分別為91.1%±1.3%和51.8%±6.1%，即AD病人的兩種甲基化模式比ND病人明顯降低，DNMT,MOD2和P662均系甲基化維持因子，在ND病人神經(jīng)元呈免疫反應(yīng)陽(yáng)性，而AD病人神經(jīng)元免疫呈陰性，此外，RPL26和5.8 SrRNA也有量的減少。

其二，HDAC2表達(dá)增加，研究證明神經(jīng)退行性改變、衰老和長(zhǎng)期應(yīng)激都能引起HDAC2表達(dá)增加，如在神經(jīng)退行性疾病和衰老時(shí)，神經(jīng)毒性因子如Aβ，氧化應(yīng)激(H2O2)和細(xì)胞內(nèi)D25和CDK5激活，糖皮質(zhì)激素受體(GR)與臨近組蛋白HDAC2啟動(dòng)子區(qū)的GR反應(yīng)元件(CRE)結(jié)合，增加腦內(nèi)HDAC2水平，HDAC2優(yōu)先與學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)可塑性有關(guān)的基因如BDNF結(jié)合，同時(shí)降低組蛋白乙酰化和基因的表達(dá)，破壞BDNF介導(dǎo)的正性反饋系統(tǒng)，從而降低神經(jīng)可塑性和記憶的形成與鞏固。

4結(jié)束語(yǔ)

表觀遺傳學(xué)研究在DNA序列不發(fā)生改變的條件下，有組蛋白修飾，DNA甲基化，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化等原因，使基因發(fā)生可遺傳的變化最終導(dǎo)致表觀變異的遺傳學(xué)機(jī)制。本文主要論述了在腦的不同區(qū)域組蛋白修飾和DNA甲基化是如何調(diào)控長(zhǎng)時(shí)程記憶和突觸可塑性的，其機(jī)制又涉及那些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(如MAPK-ERK)，那些關(guān)鍵蛋白(如CREB結(jié)合蛋白CBP)和基因(如Creb，Bdnf，Reelin等)。同時(shí)描述了衰老和神經(jīng)退行性疾病的表觀遺傳學(xué)的異常改變(如組蛋白、DNA亞甲基化、HDAC表達(dá)增加)，提出了延緩衰老和治療神經(jīng)退行性疾病的策略和措施。

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Epigenetic mechanism in cognitive function

ZHANG Jun-tian

(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)

Key words: chromatin; Epigenetics; cognitive function; histone and DNA modifications; cognitive impairments; RNA interference (RNAi)