腦源性生長因子參與疼痛-抑郁共病的研究進展

網絡出版時間：2014-12-4 13:45網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.007.html

腦源性生長因子參與疼痛-抑郁共病的研究進展

劉迪1，2，唐倩倩1，2，曹君利1，2，3

(1．江蘇省麻醉學重點實驗室，2．江蘇省麻醉與鎮痛應用技術重點實驗室，江蘇 徐州221004；3．徐州醫學院附屬醫院麻醉科，江蘇 徐州221002)

中國圖書分類號：R-05；R322.81；R441.1；R749.42；R977.6

曹君利(1968-)，男，博士，教授，研究方向：病理性疼痛的神經生物學機制，精神疾病的神經環路和細胞機制，通訊作者，E-mail：Caojl0310@yahoo.com.cn

摘要：疼痛和抑郁癥存在共病聯系，兩者之間可能存在共同的神經解剖機制及分子機制。近年來研究發現，中樞神經系統中的腦源性生長因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在疼痛-抑郁共病過程中發揮重要作用，BDNF也逐漸成為疼痛及抑郁癥的研究熱點及治療靶點。該文就BDNF參與疼痛-抑郁共病的機制及外周血BDNF在疼痛、抑郁癥的診治中的意義做論述。

關鍵詞：疼痛；抑郁癥；BDNF；海馬；前額葉皮質；杏仁核；腹側被蓋區；伏隔核

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.007

文章編號：

文獻標志碼：A1001-1978(2015)01-0026-05

收稿日期:2014-09-16,修回日期:2014-11-08

基金項目：國家自然科學基金重點項目(No 81230025)；國家自然科學基金面上項目(No 81070888)；江蘇省普通高校研究生科研創新計劃項目(No CXZ 213-0995 )

作者簡介：劉迪(1990-)，男，碩士生，研究方向：病理性疼痛的神經生物學機制，E-mail：ldshuy90@163.com；

Abstract：The comorbidity of pain and depression is common. Both disorders might share common neuroanatomical and molecular mechanisms. Recent studies have found that the brain-derived neurotrophic factor(BDNF)，which plays an important role in the process of pain-depression comorbidity，has gradually become a hot topic and target of treatment. The article mainly summarizes the mechanism underlying comorbid pain and depression，as well as the significance of blood BDNF in diagnosis and treatment of pain and depression.

疼痛和抑郁癥存在廣泛的共病聯系。流行病學調查發現52%的疼痛患者有抑郁癥狀，而65%抑郁癥患者有疼痛表現[1]。研究表明疼痛-抑郁之間可能存在共同的神經解剖機制(皮質結構、邊緣系統及腦干等)及共同的神經化學機制(單胺類、細胞因子及神經營養因子等)。其中，中樞神經系統中的腦源性生長因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在疼痛、抑郁共病中發揮的作用成為近年來的研究熱點[2]。本文就BDNF的功能及其參與疼痛-抑郁共病過程的機制作論述。

1BDNF及其受體的功能

BDNF是四種類型神經營養因子(神經生長因子、BDNF、神經營養因子-3及神經營養因子-4)中的一員[3]。BDNF主要以兩種形式存在：未成熟前體形式proBDNF及成熟的mBDNF(本文中未作特殊說明時BDNF均指mBDNF)，后者通過結合于高親和力的TrkB受體或p75NTR受體發揮作用[4]。TrkB受體是酪氨酸蛋白激酶家族成員，主要由其細胞外配體結合域、跨膜段及細胞內酪氨酸殘基部分組成[3]。BDNF與其結合后，配體-受體結合物二聚化，引起受體胞內段的酪氨酸殘基磷酸化[5]。后者激活一系列的Ras、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K) 和磷脂酶C-γ(PLC-γ)信號轉導通路，繼而在神經元分化、存活、再生及突觸可塑性與神經元形態的維持等過程中發揮重要作用[1，6]。此外，激活 p75NTR受體既可以調節BDNF與TrkB結合的特異性[5]，也可活化凋亡相關信號分子，介導神經元凋亡[3，5，7]。

BDNF在多種組織中均有表達。其中，關于疼痛-抑郁狀態下BDNF在中樞神經系統及血液中變化的研究較為深入，下文將就中樞神經系統中BDNF介導疼痛-抑郁共病的機制及血液中BDNF含量變化在疼痛-抑郁中的意義進行闡述。

2疼痛-抑郁共病的中樞機制

2.1脊髓與背根神經節(dorsal root ganglion，DRG)相對于抑郁癥的研究而言，關于DRG及脊髓中BDNF在疼痛中作用的研究較多，但外周傷害性刺激引起痛覺敏化是疼痛引起疼痛-抑郁共病的重要因素之一。因而，本部分主要就DRG及脊髓背角中BDNF介導疼痛的機制作論述。

BDNF是調節傷害性信息的重要物質，在痛覺中樞敏化的發生、發展與維持中發揮作用[8]。在神經病理性疼痛狀態下，脊髓增多的BDNF主要表達于活化的小膠質細胞；CFA時BDNF主要表達于DRG的中、小尺寸的神經元及其脊髓背角神經元；切口痛時BDNF主要表達在DRG的大尺寸神經元及脊髓背角神經元，提示BDNF在3種疼痛中的作用存在差異[9]。

疼痛狀態下，DRG中BDNF合成增加，經其中樞突釋放，作用于突觸后二級感覺神經元上的TrkB受體，繼而啟動下游信號通路介導疼痛感受[10]。慢性疼痛狀態下TrkB 表達上調，外源性TrkB抗體可扣押BDNF功能緩解疼痛[5]。此外，CFA引起背角BDNF及磷酸化的ERK表達增多，而ERK抑制劑U0126可逆轉痛敏及上述物質升高[10]。在CCI狀態下，脊髓背角BDNF及MAPK表達增高，MAPK抑制劑可抑制痛覺敏化及BDNF與MAPK上調，提示脊髓背角BDNF激活的ERK/MAPK通路介導慢性疼痛。除了作用于TrkB受體，BDNF還可通過增強谷氨酸受體功能參與脊髓對慢性疼痛的易化作用。如注入外源性BDNF可增加脊髓背角II板層神經元對傷害性傳入信息的反應性，并增加NMDA受體功能及興奮性突觸后電位的頻率[11]。

選擇性 5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等抗抑郁藥具有一定的鎮痛作用，研究表明中樞BDNF參與此過程。在臨床實驗中，與安慰劑對照組相比，抗抑郁藥度洛西汀可明顯的緩解疼痛[1]。動物實驗中，CFA可增加大鼠手術對側脊髓背角BDNF mRNA表達。非甾體類鎮痛藥吲哚美辛及抗抑郁藥丙咪嗪均可抑制上述變化，但僅有前者有良好的鎮痛作用。此外，丙咪嗪還可以上調抑郁狀態下大鼠海馬的BDNF mRNA表達，但吲哚美辛對其無明顯影響[8]。上述結果表明：單獨鎮痛或抗抑郁不能完全干預疼痛的感覺和抑郁狀態，提示合理的復合使用鎮痛藥與抗抑郁藥可能為疼痛、抑郁的治療提供有效的途徑。

2.2海馬(hippocampus)福爾馬林及CFA引起的疼痛均可降低海馬中BDNF的蛋白及mRNA水平[12]。然而，吲哚美辛不能抑制疼痛與應激引起的海馬BDNF mRNA的降低。表明鎮痛治療不能有效的防止應激對海馬BDNF mRNA的影響。同時注射CFA及吲哚美辛，直到注射90 min后，后者才表現出鎮痛作用，但給藥24 h后海馬BDNF mRNA表達仍然下調，表明短暫的疼痛刺激也可能引起海馬神經元慢性的可塑性變化[8]。提示早期使用抗抑郁藥可能有助于預防疼痛引起的抑郁癥狀。

疼痛與抑郁均可改變下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA)活性，刺激這一系統可以引起海馬神經元發生可塑性變化[12-13]，增加的糖皮質激素水平可抑制海馬BDNF含量[12]。如注射福爾馬林引起的疼痛或者束縛應激均增加HPA軸活性，表現為血皮質酮水平增高，與此同時海馬BDNF表達降低[13]。此外，疼痛和抑郁均可引起海馬神經元形態及海馬體積的變化，如慢性疼痛(CFA 21d)及慢性應激(反復束縛10d)均可明顯降低海馬齒狀回神經元的再生率，表現為BrdU陽性神經元數量降低[13]。研究表明，炎性痛及應激均可改變海馬神經元中的cAMP反應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)活性。BDNF基因啟動子有CREB結合位點，因而BDNF轉錄也可能受CREB調節[12]。這些蛋白參與活性依賴的基因表達，被認為在介導疼痛或抑郁的突觸可塑性中發揮作用。如CFA大鼠海馬p-CREB水平降低，與獲得性無助抑郁癥大鼠海馬p-CREB的變化一致[14]。

調節神經元的分化、存活是BDNF的重要生理功能之一，也是BDNF功能紊亂介導抑郁的機制之一。反復應激引起的抑郁癥狀可降低海馬BDNF蛋白及 mRNA的表達，并引起包括海馬在內的多個腦區神經元萎縮甚至消失。增加海馬BDNF的表達后，萎縮的樹突恢復正常，神經元未見明顯消失[15]。另一方面，良好的環境與積極行為的相互作用可促進神經元再生，后者對情緒障礙疾病帶來有利的影響。如富足環境可促進神經元發生，同時增加BDNF表達，并伴有海馬齒狀回新生細胞增加及海馬顆粒細胞層增大[6]。同樣的，對抑郁癥患者抗抑郁藥、電休克治療可增加BDNF蛋白及其基因表達[12]，發揮神經保護作用[5]。

TrkB受體功能的變化也參與抑郁癥的發生發展。自殺傾向是抑郁癥的嚴重并發癥，在抑郁癥自殺患者尸檢時發現其海馬TrkB磷酸化減少[16]。此外，BDNF及其TrkB受體功能的正常發揮也是抗抑郁藥發揮效應的基礎。如過表達海馬TrkB的負突變體，減弱了下游TrkB信號通路，可導致丙咪嗪和氟西汀無法發揮抗抑郁效應[6]。

除了上述因素，神經調質的調節、細胞內信號通路及基因表達調控等機制也參與抑郁癥的發生發展。如抑郁狀態下血漿糖皮質激素水平增高，而后者不僅抑制BDNF表達，還可抑制BDNF介導的MAPK/ERK通路的激活[6]。另一方面，提高海馬BDNF水平活化TrkB受體后，可激活下游的CREB，促進其磷酸化，啟動核轉錄[8]。基因表達調控方面，慢性挫敗應激(一種抑郁癥模型)可降低海馬BDNF，而抗抑郁藥可通過修飾BDNF基因組蛋白逆轉此效應[15]。人類BDNF基因第66密碼子蛋氨酸被纈氨酸替代(Val66Met)可影響BDNF的功能并減少重癥抑郁患者海馬區容量[3]。

2.3前額葉皮質(prefrontal cortex，PFC)PFC可分為背外側前額葉皮質(dorsolateral PFC，DLPFC)及腹內側前額葉皮質(ventromedial PFC，vmPFC)，前者與運動皮質等存在密切聯系，而后者主要投射至與情緒相關的結構，以及調節獎賞與動機行為的腦區[16]。

內臟痛患者DLPFC及vmPFC的活性均明顯增高。抑郁癥增強疼痛反應與PFC神經元活化有關[17]，主要表現在：(1)疼痛可改變PFC活性，如疼痛減輕時右側PFC活性增高。(2)SPECT發現MDD患者感受壓痛時，PFC區活動升高，而抗抑郁治療后降低，因而PFC神經元活性的變化可能是痛覺過敏的機制之一。此外，PFC形態學的改變導致神經病理性疼痛患者疼痛與情緒調節障礙[18]，后者可能進一步促進抑郁狀態的形成。動物實驗中，疼痛可引起PFC的BDNF表達增加。如大鼠經CFA處理后痛閾降低，手術對側PFC的BDNF及TrkB免疫陽性神經元增多，降低CFA大鼠PFC的BDNF水平可緩解疼痛[19]。

PFC也參與抑郁癥的病理生理過程。MRI研究發現，與健康者相比，重癥抑郁患者PFC區容量變小，尸檢也支持這一觀點，可能與膠質細胞變小有關[16]。功能影像學研究表明，抑郁狀態下vmPFC和DLPFC活性相反：vmPFC 在靜息時活性增高，而DLPFC降低。這些結果提示vmPFC/DLPFC活性失平衡參與抑郁癥病理過程。臨床研究中，慢性抑郁患者PFC中BDNF與TrkB表達減少，抑郁癥自殺患者PFC的TrkB磷酸化減少[16]。動物實驗表明，應激引起的抑郁狀態使PFC區BDNF表達降低，神經元胞體與樹突萎縮及神經可塑性的降低[2、20]，后者可能進一步的引起情緒紊亂及慢性疼痛。此外，BDNF也是CREB的下游，抑郁狀態下BDNF表達降低可引起下游PI3K-CREB磷酸化降低，繼而又可進一步下調BDNF，形成惡性循環[21]?？挂钟羲幙梢栽黾右钟舭Y大鼠PFC中BDNF mRNA表達。依他普侖可增加出生13 d大鼠海馬及PFC的BDNF蛋白及其mRNA與TrkB mRNA水平[16]。此外，氟西汀還可增加PFC中p-ERK2表達，提示氟西汀主要通過ERK-CREB通路增加p-ERK2與p-CREB，繼而啟動下游核轉錄過程。除了使用藥物，電休克治療也可使PFC區BDNF表達增加并緩解抑郁癥狀[2]。

值得關注的是，此處抑郁引起的PFC中BDNF表達下調似乎與前述疼痛狀態下BDNF表達增加相悖，這可能與上述研究結論來自于獨立的抑郁或疼痛模型而非同時表現出抑郁及疼痛樣行為的個體。進一步有效的將疼痛及抑郁表型整合于同一研究對象，可能為統一PFC中BDNF蛋白表達及功能變化在疼痛-抑郁共病中的作用提供新的切入點。

2.4杏仁核(amygdale)近年來，影像學研究表明杏仁核功能的變化也是疼痛-抑郁共病的病因之一。杏仁核有很多亞核組成。其中杏仁中央核(central amygdala，CeA)及基底外側核(basolateral amygdala，BLA)尤為關鍵[16]。

杏仁核通過與丘腦、下丘腦等結構之間的聯系調節傷害性信息的傳遞[14]。其中，脊髓-臂旁核(parabrachial nucleus，PB)-杏仁核環路中的BDNF是疼痛感受重要的神經調質。此神經環路將脊髓上傳的傷害信息從臂旁核傳遞到泛杏仁結構的中央部(central extended amygdala，EAc)，后者介導疼痛的感覺運動、情緒及情感成分[22]。PB來源的BDNF作用于突觸后杏仁中央核胞膜上的TrkB，調節其功能。BDNF-TrkB結合后可易化谷氨酸能遞質傳遞，并引起杏仁核GABAa受體迅速內化，導致其神經元興奮性增高[22]。此外，杏仁核中的BDNF還介導了嗎啡鎮痛的過程。嗎啡鎮痛時，激活杏仁核的μ阿片受體，引起GABA神經元功能抑制，去抑制性的增強可被BDNF興奮的神經元[22]。另一方面，通過抑制杏仁核中BDNF作用(注射TrkB的功能抗體)可減弱嗎啡的鎮痛作用。

除了疼痛感受，杏仁核中的BDNF也參與抑郁行為的調控。靜息狀態腦功能研究發現基底杏仁核的興奮性與抑郁癥的嚴重程度呈正相關[16]。在動物實驗中，增加BLA中BDNF表達量可誘發小鼠的抑郁行為，這可能與BLA的樹突面積增加及棘突密度增加有關，后者可能引起杏仁核體積增大及功能性傳出增加。間斷浸入水中應激后杏仁核BDNF mRNA增加，慢性社交挫敗應激引起BLA和CeA的BDNF mRNA增加，然而反復束縛或急性應激24 h后杏仁核BDNF mRNA降低[16]。另一方面，BDNF基因轉錄水平的調控也介導抗抑郁藥的效應[15]。

2.5腹側被蓋區-伏隔核(VTA-NAc)快感缺乏是某些抑郁癥患者的核心癥狀，即沒有獲得獎賞的動機及行為。中腦腹側被蓋區-伏隔核(ventral tegmental area-nucleus accumbens，VTA-NAc)多巴胺獎賞環路表達BDNF并在動機與獎賞中發揮作用。因而，此通路中BDNF功能紊亂可能是抑郁患者快感缺失的神經生物學基礎。

基礎研究中，增加VTA-NAc環路中BDNF表達可誘發抑郁行為[23]。如VTA-NAc注射BDNF可以明顯的降低體重，并增加強迫游泳時間，而NAc過表達TrkB的負性突變體可以逆轉上述效應。在社交挫敗抑郁小鼠中，通過重組酶(Cre)介導特異性敲除VTA的BDNF基因可以緩解抑郁。提示負性情緒刺激可以激活VTA-NAc中BDNF信號通路。

VTA-NAc環路中BDNF通過一系列下游信號通路參與疼痛與抑郁行為的調控。如VTA前部或后部注射可過表達PLC-γ的病毒，可以分別誘發或者緩解抑郁[23]。VTA-NAc環路CREB也參與BDNF介導的致抑郁效應。如增加NAc區的CREB的表達可引起抑郁樣表現，包括出現獎賞行為減少即快感缺失及強迫游泳時間延長即行為絕望，這可能與BDNF激活MAPK/ERK信號通路增加CREB有關[16]。

VTA-NAc也是調節疼痛感受的重要神經環路。研究表明，VTA多巴胺能神經元活化參與疼痛的調節，健康受試者預期可能發生傷害性刺激時VTA區神經元活性增高[24]。在腦卒中后疼痛患者，進行NAc腦刺激治療可緩解疼痛[25]。NAc注射μ或δ阿片受體拮抗劑可逆轉鞘內注射μ阿片受體激動劑緩解疼痛的效應[26]。

2.6其他除了上述結構，前扣帶皮質(anterior cingulate cortex，ACC)及腦干的某些結構，如中腦導水管周圍灰質(periaqueductal grey，PAG)等腦區也參與疼痛與抑郁的調節。如神經病理性疼痛可導致ACC中BDNF的mRNA降低，并引起抑郁行為，這些效應可被側腦室注射4-甲基兒茶酚胺緩解[27]。炎性痛時PAG的BDNF增加，此外，建立神經病理性疼痛模型前進行束縛應激可加重機械痛及抑郁行為，并增加PAG區BDNF mRNA。

Fig 1Circuits in central nervous system involved in BDNF mediated pain and depression comorbidity

3血液中的BDNF

人類血小板中含有大量的BDNF，如血清BDNF的含量遠高于血漿，這一差異是凝血過程中血小板脫顆粒引起的。人類血漿中BDNF也可能來源于血管內皮細胞和平滑肌細胞。此外，活化的巨噬細胞和淋巴細胞也可能分泌BDNF[28]。

傷害性感受器興奮及疼痛可激活血小板、其它血細胞或血管平滑肌細胞，如纖維肌痛患者血小板被激活，且血清BDNF含量較正常對照者明顯增加[28]。除了釋放增加以外，其他多種因素，如纖維肌痛引起腎上腺皮質功能減退及糖皮質激素分泌減少，可去抑制性的增高血清BDNF；此外，慢性疼痛患者血IL-6表達上調，可促進單核細胞分泌BDNF。

在抑郁狀態下，血清BDNF含量降低，抗抑郁藥、電休克等治療后血液中BDNF含量增加[2,28]。一項包括9 484例患者的薈萃分析發現血清BDNF與抑郁癥嚴重程度負相關[29]。血小板是血清BDNF的主要來源，研究發現血小板和神經元來源于胚胎發育期神精嵴中的共同結構；另一方面， BDNF可透過血腦屏障[28]。此外，抑郁狀態下血和中樞的某些腦區中BDNF含量有相似的變化趨勢，如抑郁個體血漿BDNF降低伴有海馬BDNF表達下調，抗抑郁后血漿及海馬BDNF表達升高[3,5]。提示BDNF含量的變化未來可能成為疼痛、抑郁癥及其治療有效性的外周標記物[29]，然而其可靠程度尚需深入的研究。

4結語

綜上所述，疼痛-抑郁共病現象與疼痛-情緒相關傳導通路的整合有關，這些結構主要包括：脊髓、海馬、PFC、杏仁核、VTA-NAc環路，前扣帶皮質及一些腦干結構等腦區(Fig 1)。這些腦區中的BDNF是疼痛-抑郁共病重要的分子機制。不同腦區中BDNF及其下游不同信號分子的功能的變化，介導了疼痛-抑郁共病過程。此外，血液中BDNF水平也可能成為疼痛、抑郁癥及其治療轉歸的外周標記。進一步的平行、隨機、對照、雙盲、前瞻性的研究可能為闡明疼痛-抑郁共病的發病機制及提高其療效提供新的途徑。

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Progress on brain-derived neurotrophic factor participating

in pain-depression comorbidity

LIU Di1，2，TANG Qian-qian1，2， CAO Jun-li1，2，3

(1．JiangsuProvinceKeyLaboratoryofAnesthesiology，XuzhouJiangsu221004，China；

2．JiangsuProvinceKeyLaboratoryofAppliedTechnologyofAnesthesiaandAnalgesia，XuzhouJiangsu221004，China；

3．DeptofAnesthesiology，AffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege，XuzhouJiangsu221002，China)

Key words：pain；depression；BDNF；hippocampus；prefrontal cortex；amygdale；ventral tegmental area；nucleus accumbens