Vaspin與2型糖尿病腎病的相關性研究

·論著·

Vaspin與2型糖尿病腎病的相關性研究

劉平，劉波，門曉彥，王迪，李莉，劉博偉，楊艷玲

作者單位：066000河北省秦皇島市第三醫院內分泌科(劉平)；秦皇島市第一醫院內分泌科(劉波，王迪，劉博偉，楊艷玲)；秦皇島市海港醫院內分泌科(門曉彥)；秦皇島市疾病預防控制中心公共衛生科(李莉)

通信作者：劉波，066000河北省秦皇島市第一醫院內分泌科；E-mail:lylybobo@163.com

【摘要】目的探討2型糖尿病(T2DM)患者血清中脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin與糖尿病腎病(DN)的關系。方法選取2013年11月—2014年2月秦皇島市第三醫院內分泌科住院的T2DM患者94例，根據24 h尿清蛋白排泄率(UAER)分為糖尿病(DM)組(UAER≤20 μg/min)和DN組(UAER>20 μg /min)。選取同期該院50例健康體檢者為對照組。測定血清Vaspin及空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平，采用穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，分析血清Vaspin與各指標之間的相關性，并對T2DM發生DN的影響因素進行Logistic回歸分析。結果DN組血清Vaspin水平低于DM組、高于對照組，DM組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.001)。DM組Vaspin水平與三酰甘油(TG)、FBG、HbA1c、lnFINS、lnHOMA-IR、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)相關(r=0.239、0.521、0.593、0.320、0.225、-0.357，P<0.05)，DN組Vaspin水平與FBG、lnFINS、lnHOMA-IR相關(r=-0.532、-0.276、-0.239，P<0.05)。Logistic回歸分析顯示Vaspin〔OR=0.59,95%CI(0.48,0.92)〕、HbA1c〔OR=1.75,95%CI(1.33,2.31)〕、BMI〔OR=4.83,95%CI(1.17，19.95)〕、lnHOMA-IR〔OR=1.36,95%CI(1.08，1.73)〕為DN的危險因素。結論胰島素抵抗與低Vaspin水平是DN的危險因素，低Vaspin水平可作為DN的預測指標。

【關鍵詞】糖尿病,2型；糖尿病腎??；絲氨酸蛋白酶抑制劑

基金項目：秦皇島市科學技術研究與發展計劃項目(201401A217)

【中圖分類號】R 587.24

收稿日期：(2015-04-20；修回日期：2015-10-10)

劉平，劉波，門曉彥，等.Vaspin與2型糖尿病腎病的相關性研究[J].中國全科醫學，2015，18(35)：4306-4309.[www.chinagp.net]

Liu P，Liu B，Men XY，et al.Correlation between Vaspin and nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4306-4309.

Correlation Between Vaspin and Nephropathy in Patients With Type 2 Diabetes MellitusLIUPing，LIUBo，MENXiao-yan，etal.DepartmentofEndocrinology,theThirdHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao066000,China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the correlation between Vaspin in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) and diabetic nephropathy(DN).MethodsWe enrolled 94 T2DM patients who were admitted into the Department of Endocrinology of the Third Hospital of Qinhuangdao from November 2013 to February 2014.According to 24 h urinary protein excretion rate (UAER),the patients were divided into two groups:DM group (UAER≤20 μg/min) and DN group(UAER>20 μg /min).We also enrolled 50 healthy controls from the hospital in the same period as control group.The levels of Vaspin,FBG,FINS,blood fat,HbA1c,BUN and Cr were determined.Hemostasis model was employed to evaluate HOMA-IR,and the correlations between Vaspin and other indicators were investigated.Logistic regression analysis was also conducted to investigate the influencing factors for DN in T2DM patients.ResultsFor Vaspin level,DN group was lower (P<0.001) than DM group,DN group was higher (P<0.001) than control group,and DM group was higher (P<0.001) than control group.In DM group,Vaspin level was correlated with TG，FBG，HbA1c，lnFINS，lnHOMA-IR and HDL-C(r=0.239，0.521，0.593，0.320，0.225，-0.357；P<0.05);in DN group,Vaspin level was correlated with FBG，lnFINS，lnHOMA-IR(r=-0.532，-0.276，-0.239;P<0.05).The Logistic regression analysis showed that Vaspin〔OR=0.59,95%CI(0.48,0.92)〕,HbA1c〔OR=1.75,95%CI(1.33,2.31)〕,BMI〔OR=4.83,95%CI(1.17，19.95)〕and lnHOMA-IR〔OR=1.36,95%CI(1.08，1.73)〕were risk factors for DN.ConclusionInsulin resistance and low Vaspin level are risk factors for DN,and low Vaspin level can be used as a predictive indicator for DN.

【Key words】Diabetes mellitus,type 2；Diabetic nephropathies；Serine proteinase inhibitors

2型糖尿病(T2DM)的各種慢性并發癥是導致患者生命質量下降、醫療負擔加重的重要原因。在T2DM的各種并發癥中，以糖尿病腎病(DN)最為嚴重，且終末期DN已成為T2DM死亡的主要原因[1]。脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑Vaspin是一種新發現的脂肪因子，有研究表明，Vaspin是T2DM糖脂代謝的重要脂肪因子，與肥胖、T2DM密切相關，但是否與DN相關未見相關報道。本研究通過測定DN患者血清中Vaspin水平，探討其與DN的關系。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2013年11月—2014年2月秦皇島市第三醫院內分泌科住院的T2DM患者94例，根據24 h尿清蛋白排泄率(UAER)將T2DM患者分為DM組(UAER≤20 μg/min)和DN組(UAER>20 μg /min)。所有患者至少檢測2次UAER。排除伴有急慢性感染性疾病、嚴重心腦血管病變、肝腎功能不全及嚴重糖尿病急性代謝并發癥者，同時排除各種原發性、繼發性腎臟疾病及藥物源性導致的UAER升高。選取同期本院體檢中心的健康體檢者50例為對照組。

1.2臨床及生化指標檢測由經過培訓并認證合格的調查員對受檢者進行血壓、身高、體質量的測量，并計算體質指數(BMI)。全自動生化分析儀測定空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。放射免疫法測定血清空腹胰島素(FINS)，采用穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR =FBG×FINS/22.5[2]。高效免疫比濁法測定尿微量清蛋白，高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.3Vaspin的檢測采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定血清Vaspin水平，試劑盒由上海恒遠生物科技有限公司提供，檢測范圍0.3~8.0 μg/L，批內變異系數(CV)<5%，批間CV<15%。測定儀器為北京普朗新技術有限公司生產的NDM-9602G酶標分析儀。

2結果

2.1臨床資料比較3組受檢者的性別：對照組男26例、女24例，DM組男25例、女24例，DN組男23例、女22例，3組性別間差異無統計學意義(χ2=0.12，P=0.994)。3組受檢者年齡、BMI間差異均無統計學意義(P>0.05)。FBG水平比較，DM、DN組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，DM組與DN組比較差異無統計學意義(P>0.05)。lnFINS、lnHOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平比較，DN組高于DM組與對照組，DM組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。血清Vaspin水平比較，DN組低于DM組、高于對照組，DM組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平比較，DN組高于DM組與對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，DM組與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。HDL-C水平比較，DN組與DM組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，DN組與DM組比較差異無統計學意義(P>0.05,見表1)。

2.2血清Vaspin與各指標的相關性分析 DM組Vaspin與TG、FBG、HbA1c、lnFINS、lnHOMA-IR呈正相關(r=0.239、0.521、0.593、0.320、0.225，P<0.05)，與HDL-C呈負相關(r=-0.357，P<0.05)。DN組Vaspin與FBG、lnFINS、lnHOMA-IR呈負相關(r=-0.532、-0.276、-0.239,P<0.05)。

2.3Logistic回歸分析以有無DN為因變量，以性別、年齡、BMI、Vaspin、FBG、lnFINS、lnHOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C為自變量行Logistic回歸分析，結果顯示Vaspin、HbA1c、BMI、lnHOMA-IR進入方程。建立回歸方程Y=-0.629Vaspin+0.664 HbA1c+0.999 BMI+6.647 lnHOMA-IR -5.942(見表2)。

表2T2DM患者發生DN的影響因素的Logistic回歸分析

Table 2Logistic regression analysis on influencing factors for DN in T2DM patients

影響因素bSEWaldχ2值OR(95%CI)P值Vaspin-0.6290.2257.8000.59(0.48,0.92)0.005HbA1c0.6640.18412.9671.75(1.33,2.31)<0.001BMI0.9990.7806.5664.83(1.17,19.95)0.010lnHOMA-IR6.6472.2998.3621.36(1.08,1.73)0.004

3討論

3.1胰島素抵抗(IR)與DN糖尿病是一個全身代謝性疾病，盡管其發病機制涉及很多方面，IR和胰島細胞功能缺陷被認為是其中兩個主要環節。由于IR的存在，DM患者多伴有高胰島素血癥，高胰島素血癥能通過多種途徑直接或間接地造成腎臟組織損傷，本研究顯示DN組與DM組lnFINS和lnHOMA-IR均高于對照組，DN組高于DM組，Logistic回歸分析顯示lnHOMA-IR進入方程，提示糖尿病患者體內存在的IR可以作為一個獨立危險因素導致腎臟病變。

3.2Vaspin對糖脂代謝與IR的關系2005年日本研究者Hida等[3]首次在自發性T2DM肥胖大鼠模型(OLETF)的內臟脂肪組織中利用差異篩選技術分離出一種約135 bp的cDNA片段，同源性分析顯示該片段屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員，故將其命名為Vaspin。Vaspin與IR、糖代謝、肥胖之間的關系國內外研究結果不盡相同。Seeger等[4]對120例長期血液透析(CD)患者(包括32例DM患者)和腎小球濾過率(GFR)>50 ml/min對照者(包括30例DM患者)進行研究，結果顯示Vaspin與FBG、HOMA-IR、FINS、脂聯素之間沒有相關性，而與年齡、性別、胰島素治療相關。李海英等[5]研究表明,T2DM組Vaspin水平顯著高于空腹糖耐量受損組(IGR組)和糖耐量正常組(NGT組)，IGR組Vaspin水平高于NGT組。T2DM組中血清Vaspin與BMI、FBG、FINS、HOMA-IR、TG、超敏C反應蛋白(hs-CRP)呈正相關。何佳等[6]對105例患者(包括37例NGT、37例IGR、31例T2DM患者)的研究顯示，T2DM組空腹Vaspin水平高于NGT組和IGR組，而IGR組和NGT組間無明顯差異；T2DM組空腹血清Vaspin水平與FBG無相關性,而與FINS、HOMA-IR呈正相關；線性分析也得出Vaspin的變化與FINS、HOMA-IR的變化呈正相關，Vaspin有可能是一個反映機體IR的標志物，并在機體IR降低或糖代謝紊亂中具有一定的代償作用。

表1　3組受檢者臨床資料比較 ±s)

注：與對照組比較，aP<0.05；與DM組比較，bP<0.05；BMI=體質指數，FBG=空腹血糖，FINS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數，HbA1c=糖化血紅蛋白，Cr=肌酐，BUN=尿素氮，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

3.3Vaspin的影響因素及在發生DN時的變化Gulcelik等[7]對年齡和BMI相匹配的女性T2DM患者和健康女性進行對比研究，結果顯示T2DM患者Vaspin水平與對照組間無明顯差別，在校正BMI和年齡后行多元線性回歸，發現T2DM患者血清Vaspin水平與HbA1c、年齡呈正相關，與BMI及HOMA-IR呈負相關；同時，研究結果表明T2DM伴腎臟病變、神經病變、視網膜病變的患者血清Vaspin水平低于無并發癥的T2DM患者。劉云濤[8]研究表明糖尿病合并大血管病變組(MV組)血清Vaspin水平低于對照組與單純糖尿病組(SDM組)，對照組低于SDM組(P<0.05)。SDM組血清Vaspin水平與BMI、FINS、TG、HOMA-IR、hs-CRP、腰臀比(WHR)呈正相關。MV組血清Vaspin與HOMA-IR、hs-CRP呈負相關。本研究顯示DN組血清Vaspin水平低于DM組，與Gulcelik等[7]、劉云濤[8]研究結果一致。DM組高于對照組，與劉云濤[8]研究結果一致，而與Gulcelik等[7]研究結果不一致，可能與Gulcelik等[7]選擇的研究對象不同有關。本研究DM組Vaspin與TG、FBG、lnFINS、lnHOMA-IR呈正相關，與李海英等[5]研究結果相同，提示Vaspin與糖代謝、IR有關，血糖升高、IR加重導致Vaspin代償升高。本研究對DN組行相關分析顯示Vaspin與FBG、lnFINS、lnHOMA-IR呈負相關。Logistic回歸分析顯示Vaspin與DN呈負相關，提示血清Vaspin水平與DN的發生有關。分析原因為Vaspin可能抑制某些與胰島素作用相關的蛋白激酶的活性，因此，在糖尿病初期，血清Vaspin水平的升高可能是IR的一種防御性機制。Li等[9]研究顯示胰島素治療后Vaspin水平下降，可能與IR減輕有關。但隨著糖尿病病程的延長以及并發癥的產生，此種代償性保護機制減弱甚至消失，最終導致血清Vaspin水平下降。因此，Vaspin作為一個具有自調節胰島素敏感性的脂肪細胞因子，其血清水平與DN發生、發展的關系及具體機制還有待進一步研究。

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本文創新點：

(1)DN是糖尿病重要的微血管并發癥，嚴重危害人們的身體健康，據統計近50%的透析患者是由DN導致。目前DN的發病機制尚不明確，本研究顯示DN的發生可能與IR有關。

(2)Vaspin是2005年由日本學者Hida等首次在自發性T2DM肥胖大鼠模型內臟脂肪組織中分離出的一種cDNA片段，目前大多數研究顯示Vaspin與2型糖尿病、IR及糖尿病大血管并發癥相關，國外一些研究也顯示Vaspin與糖尿病微血管病變有關，但國內尚無與微血管病變的相關報道。本研究顯示Vaspin與DN的發病相關，但具體機制不詳，有待進一步研究。

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(本文編輯：趙躍翠)