抗腫瘤藥物的應用評價

·用藥分析·

抗腫瘤藥物的應用評價

魏齊銘，葉云，黃毅嵐

作者單位：646000四川省瀘州市，瀘州醫學院附屬醫院藥劑科

通信作者：黃毅嵐，646000四川省瀘州市，瀘州醫學院附屬醫院藥劑科；E-mail：75332015@qq.com

【摘要】目的評價抗腫瘤藥物是否合理應用，以提高抗腫瘤藥物臨床使用的有效性和安全性。方法以隨機數字表法抽取瀘州醫學院附屬醫院2014年抗腫瘤藥物醫囑，每月40份，應用臨床藥師設計的抗腫瘤藥物不合理醫囑點評表進行調查。參照《抗腫瘤藥物處方點評指南》《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》等相關診治指南，制訂合理性評價標準。評價內容包括：適應證、藥物選擇、給藥途徑、用法、用量、溶媒、聯合用藥、用藥順序、配伍禁忌或相互作用、重復用藥、化療方案選擇、醫師權限及其他不合理情況。在項目周期內以4次PDCA循環進行用藥干預，每個循環實施1個季度。結果共發現抗腫瘤藥物不合理醫囑59例，占總抽取醫囑的12.3%(59/480)。各季度不合理醫囑率比較，差異有統計學意義(χ2=16.600，P<0.001),其中第3、4季度不合理醫囑率低于第1季度，第4季度不合理醫囑率低于第2季度(P<0.05)。不合理醫囑類型有不良相互作用及化療方案、用量、藥物選擇、用法、溶媒和用藥順序不合理。結論不合理醫囑類型主要有不良相互作用及化療方案、用量、藥物選擇不合理等，采用PDCA循環干預后，各季度不合理醫囑率逐漸降低。

【關鍵詞】抗腫瘤藥；處方不當；藥物評價；PDCA管理循環

【中圖分類號】R 979.1

收稿日期：(2015-05-03；修回日期：2015-11-01)

魏齊銘，葉云，黃毅嵐.抗腫瘤藥物的應用評價[J].中國全科醫學，2015，18(35)：4358-4361.[www.chinagp.net]

Wei QM，Ye Y，Huang YL.Application evaluation of antineoplastic drugs[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4358-4361.

Application Evaluation of Antineoplastic DrugsWEIQi-ming，YEYun，HUANGYi-lan.DepartmentofPharmacy，theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege，Luzhou646000，China

Abstract【】ObjectiveTo evaluate whether antineoplastic drugs are rationally used,in order to improve the effectiveness and safety of the clinical use of antineoplastic drugs.MethodsUsing random number table method,we collected doctors′ advice on antineoplastic drugs in 2014,with 40 in each month.Investigation was undertaken by applying an assessment table of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs which was designed by clinical pharmacists.Standard of irrationality assessment was made based on relevant guidelines,such as "assessment guideline for antineoplastic drug prescription" and "guiding principles for the clinical application of antineoplastic drugs".The content of assessment included indications,drug choice,drug administration route,usage and dose,solvent,combined drug therapy,order of medication,incompatibility or interaction,repeated drug use,choice of chemotherapy regimens,doctors′ rights and other irrationalities.Within the cycle of the program,PDCA was made for 4 times every quarter to conduct drug intervention.ResultsA total of 59 cases of irrationality in doctors′ advice were found,accounting for 12.3%(59/480) in all doctors′ advice.The four quarters were significantly different in the ratio of doctors′ irrational advice (χ2=16.600，P<0.001),with the third quarter and the fourth quarter lower (P<0.05) than the first quarter and the fourth quarter lower (P<0.05) than the second quarter.Irrationality of doctors′ advice was shown in the aspects of adverse interaction,chemotherapy regimens,dose,drug choice,usage,solvent and medication order.ConclusionIrrationality of doctors′ advice is mainly shown in the aspects of adverse interaction,chemotherapy regimens,dose and drug choice.After the intervention of PDCA cycle,the ratio of doctors′ irrational advice decreases.

【Key words】Antineoplastic agents；Inappropriate prescribing；Drug evaluation；PDCA cycle

目前，全世界惡性腫瘤死亡率僅次于心腦血管類疾病，位居第2位。我國腫瘤患者以每年200萬人的速度遞增，隨著抗腫瘤藥物的廣泛應用，其安全性問題日益嚴峻。為規范抗腫瘤藥物的合理使用，本研究擬對瀘州醫學院附屬醫院抗腫瘤藥物臨床使用進行專項點評，并運用PDCA循環管理法對抗腫瘤藥物的使用進行干預,使抗腫瘤藥物臨床應用趨于合理化，現報道如下。

1資料與方法

1.1資料收集采用“美康臨床藥學管理系統”，以隨機數字表法抽取本院2014年抗腫瘤藥物醫囑，每月40份，應用臨床藥師設計的抗腫瘤藥物不合理醫囑點評表進行調查，內容主要包括：(1)患者的一般信息：性別、年齡、體質量、臨床診斷、特殊人群；(2)化療方案；(3)抗腫瘤藥物的用藥情況：通用名、給藥途徑、溶媒、單次劑量、頻率、起止時間、化療周期。

1.2評價方法參照《抗腫瘤藥物處方點評指南》[1]《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》[2]等相關診治指南，并結合本院實際，制訂合理性評價標準。評價內容包括：適應證、藥物選擇、給藥途徑、用法、用量、溶媒、聯合用藥、用藥順序、配伍禁忌或相互作用、重復用藥、化療方案選擇、醫師權限及其他不合理情況。

1.3PDCA循環干預在項目周期內以4次PDCA循環進行用藥干預，每個循環實施1個季度。(1)Plan階段，分析醫囑存在的問題，找出解決問題的方法，制定相應的計劃和措施；(2)Do階段，實施制定的計劃和措施，包括公示典型病例、查找循證證據、邀請本院腫瘤科專家授課；(3)Check階段，按照制定的抗腫瘤藥物不合理醫囑點評表及評價方法進行點評；(4)Action階段，對各階段的點評結果進行總結，并繼續準備下一PDCA循環干預。

1.4統計學方法采用SPSS 15.0軟件進行統計分析，計數資料的比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1不合理醫囑率共發現抗腫瘤藥物不合理醫囑59例，占總抽取醫囑的12.3%(59/480)。各季度不合理醫囑率比較，差異有統計學意義(χ2=16.600，P<0.001),其中第3、4季度不合理醫囑率低于第1季度，第4季度不合理醫囑率低于第2季度(P<0.05,見圖1)。

圖1　2014年各季度抗腫瘤藥物不合理醫囑率

Figure 1Ratio of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs in each quarter in 2014

2.2抗腫瘤藥物不合理醫囑分類59例不合理醫囑類型有不良相互作用及化療方案、用量、藥物選擇、用法、溶媒和用藥順序不合理(見圖2)。

圖2　抗腫瘤藥物不合理醫囑分類

Figure 2Classification of doctors′ irrational advice on antineoplastic drugs

3討論

本院抗腫瘤藥物不合理醫囑使用主要體現在非腫瘤專科，腫瘤科抗腫瘤藥物的臨床應用均符合相應指南，使用規范。

3.1藥物選擇不合理胃腸外科6份直腸癌醫囑中，醫師為術后輔助化療患者選擇的化療方案為洛鉑(LBP)聯合亞葉酸鈣(LV)、5-氟尿嘧啶(5-FU)。LBP由德國愛斯達制藥股份有限公司開發，與奧沙利鉑(OXA)同屬于第3代鉑類藥物。LBP穩定性好，與第1代順鉑相比，抗癌活性相當，交叉耐藥、毒副作用較少。LBP骨髓抑制主要表現為血小板減少，且胃腸道毒副作用及外周神經毒性較輕；而OXA骨髓抑制表現為白細胞減少[3]。目前，我國批準的LBP適應證為乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞性白血病。雖有臨床研究表明，LBP用于治療直腸癌有一定療效[4-6]，但其用于治療直腸癌的臨床試驗證據仍較少，療效有待進一步觀察，且美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)直腸癌臨床實踐指南[7]及國內《直腸癌規范化診療指南(試行)》[8]推薦的一線化療方案OXA+LV+5-FU(FOLFOX)、卡培他濱+OXA(CapeOx)等中鉑類均選擇的是療效確切的OXA，因此尚不推薦選用LBP治療直腸癌。

胃腸外科3例結直腸癌術后患者采用FOLFOX方案進行輔助化療，醫囑用替加氟替代5-FU。替加氟是5-FU的前體藥物，在肝臟內轉化為5-FU而發揮抗腫瘤作用。目前有臨床觀察結果顯示，替加氟替代5-FU聯合OXA、伊立替康及LV是治療晚期結直腸癌的有效方案，毒副作用輕[9-10]，但NCCN結直腸癌臨床實踐指南[7，11]明確指出，結直腸癌的一線化療方案首選5-FU。目前，替加氟與5-FU并無明確的劑量換算標準，對于結直腸癌的一線化療方案用替加氟代替5-FU，仍缺乏相關循證證據。

術后輔助化療不同于晚期患者的治療，需長期隨訪觀察治療效果。術后輔助化療方案的選擇應依據大型隨機對照試驗結論，而不能主觀臆斷地將未經臨床試驗證實的藥物和方案應用于患者。經醫院公示和與相關醫師溝通處理后，上述藥物選擇不合理的醫囑逐漸減少，并在第4季度未有發現。

3.2用法、用量不合理

3.2.1用法不合理用法不合理醫囑有5份，主要為呼吸內科對非小細胞肺癌患者使用吉西他濱聯合順鉑的3周療法時，吉西他濱2 g+0.9%氯化鈉注射液40 ml泵入。吉西他濱藥品說明書中指出，吉西他濱聯合順鉑用于成人非小細胞肺癌劑量為1 250 mg/m2，靜脈滴注30 min，配制溶液濃度不應超過40 mg/ml，濃度過大可能會導致溶解不完全，并警告吉西他濱可引起骨髓抑制，滴注藥物時間延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性。目前，多項小型觀察性研究[12-14]和2項Ⅱ期臨床試驗[15-16]報道，吉西他濱低劑量(250 mg/m2)持續靜脈滴注聯合其他化療藥物治療晚期非小細胞肺癌臨床療效肯定，毒副作用小。鑒于上述證據，筆者認為吉西他濱上述用法濃度過大，建議按照說明書給藥。

3.2.2用量不合理抗腫瘤藥物的用量直接關系到抗腫瘤效果和毒副作用程度，應根據患者年齡、體表面積，并參考患者肝腎功能等最終確定。本研究顯示，有9份醫囑用量不合理，主要為患者肝腎功能、血常規等基本情況良好情況下，抗腫瘤藥物應使用標準劑量，而醫生因過于擔心毒副作用卻減量給藥。臨床藥師建議在患者基本情況良好情況下，應給予足量藥物以提高療效，并做好毒副作用預防和處理。

另發現胸心外科有1例食管癌患者在化療周期中用藥時間不足。《食管癌規范化診治指南(2011年)》[17]推薦，食管癌一線化療方案為奈達鉑(NDP)聯合5-FU，具體為：NDP 80～100 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天或分割為2～5天)，5-FU 500～750 mg/m2持續靜脈滴注24 h(第1～5天)。該食管癌患者，男，體質量56 kg，身高167 cm，NDP 40 mg靜脈滴注(第1～3天)，5-FU 750 mg靜脈滴注(第1～3天)，該化療周期NDP總劑量為120 mg，分割3 d使用，而5-FU只使用了3 d，用藥時間不足，導致其總劑量不足。另外，該患者采用靜脈滴注的方式給予5-FU也可能影響其療效，屬用法不合理，建議進行持續24 h靜脈給藥。

3.3溶媒不合理不同溶媒的稀釋會影響化療藥物的穩定性和酸堿度，選擇合理的溶媒可減少化療藥物的毒副作用，提高療效[18]。本研究5份醫囑溶媒選擇不合理，分別為吡柔比星2份、表柔比星2份及LBP 1份。吡柔比星在0.9%氯化鈉注射液中因溶媒pH的原因，可導致效價降低或出現渾濁，應溶解于5%葡萄糖注射液；表柔比星在葡萄糖注射液中降解速度快，1 h降解率>5%，12 h降解率>50%，應使用0.9%氯化鈉注射液稀釋；氯化鈉溶液會加速LBP的降解。

3.4用藥順序不合理化療聯合用藥時，用藥順序對治療效果有較大影響。未根據藥物的藥動學特點合理安排用藥順序和時間，會導致藥效降低或毒副作用增加。如門冬酰胺酶會降低長春新堿在肝臟的清除率，并且提高長春新堿的肝臟與神經毒性，故長春新堿應在門冬酰胺酶前12～24 h給藥。本研究1份醫囑由于醫師疏忽，誤將門冬酰胺酶在長春新堿之前給藥，經核查，護士在執行過程中核對并正確使用。

3.5不良相互作用《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》[2]指出，粒細胞集落刺激因子(G-CSF)應在化療藥物給藥結束后24～48 h開始使用，不推薦與化療同日使用。本研究發現胃腸外科和乳腺外科16份醫囑G-CSF與化療藥物在同日使用，造成化療藥物影響G-CSF的療效，甚至可能加重白細胞水平降低。該問題存在于多個非腫瘤科室，經多次公示和宣講后，出現次數下降明顯。

3.6化療方案不合理《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2013年版)》[19]推薦紫杉醇聯合吉西他濱用于晚期乳腺癌患者，具體為：紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注(第1天)，吉西他濱1 250 mg/m2靜脈滴注(第1、8天)，21 d為1個周期。本研究發現乳腺外科1例女性晚期乳腺癌患者，身高155 cm，體質量59 kg，化療方案選擇多西他賽(75 mg/m2)替代紫杉醇聯合吉西他濱，第1、8天均使用了多西他賽120 mg，而只第1天使用了吉西他濱2 g，化療方案不合理。經與相應醫師溝通后確認該醫囑不合理，護士執行過程前已發現并進行更正。

乳腺癌術后輔助化療應首選含蒽環類聯合方案，如AC、FAC或FEC(A指阿霉素，C指環磷酰胺，E指表柔比星，F指氟尿嘧啶)；其他推薦方案有TAC、AC序貫T/P(T指多西他賽，P指紫杉醇)；對于老年、低風險或蒽環類不耐受的患者可選CMF(M指甲氨蝶呤)或TC。本研究發現乳腺外科有39例乳腺癌術后輔助化療患者采用TAC化療方案。臨床研究顯示，TAC方案較AC序貫T方案療效相當，但胃腸道反應及血液毒性反應明顯，而神經毒性稍低，故AC序貫T方案可能更適于胃腸道稍差或血象稍差的患者[20]；對于內分泌反應陽性(即使高復發危險)、人類表皮生長因子受體2基因(HER2)陰性的患者，專家共識傾向于給予相對低強度的化療方案，如4個周期的AC或6個療程的CMF等，不推薦強度稍大的TAC方案[21]；若患者HER2陽性，可聯用靶向藥物曲妥珠單抗，但注意曲妥珠單抗與阿霉素同期使用會增加心臟毒性作用，故指南[19]推薦選擇AC序貫TH(H指曲妥珠單抗)或TCH(C指卡鉑)方案，TAC方案并不適宜此類患者。本研究分析上述39例患者病歷資料后發現，有12份醫囑未根據患者病理分子分型和藥物耐受情況等選擇最佳化療方案。

3.7化療方案的輔助用藥由于蒽環類藥物誘導的心臟毒性呈劑量依賴性[22]，當藥物累計劑量達到300 mg/m2時，充血性心力衰竭的發生風險大幅增加。右丙亞胺是唯一被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于預防阿霉素心臟毒性的藥物，有證據表明若右丙亞胺一開始與FAC方案并用，有可能影響其抗腫瘤效果，因此推薦在阿霉素累計劑量超過300 mg/m2時給予右丙亞胺[23]。而近年研究表明，蒽環類藥物對心臟的器質性損害從第1次使用就可能出現[22]，出于對心臟保護的重視，《蒽環類藥物心臟毒性防治指南(2013年)》[24]強調，第一次使用蒽環類藥物前就應該使用右丙亞胺，以有效預防蒽環類藥物心臟毒性。調查中乳腺外科有18例乳腺癌患者術后初始化療使用阿霉素聯用右丙亞胺，鑒于以上證據，考慮右丙亞胺使用合理，提示臨床在聯用過程中應加強患者的用藥監護，警惕毒副作用的發生或加重。

針對本院非腫瘤科室抗腫瘤藥物使用存在的問題，本研究于每個PDCA周期將每份不合理醫囑進行公示，并和相應臨床醫師進行溝通討論，直到達成相應共識。在此過程中，臨床藥師認真參閱相關文獻資料并主動反饋，臨床相關專家教授也積極指導并參與講解授課。在經過4個周期的PDCA循環干預之后，抗腫瘤藥物使用不合理率從20.8%下降為5.0%。同時，通過點評、干預和持續改進的過程，也促進了腫瘤臨床藥師學習國內外最新研究動態，提高了專業素質，加強了醫、藥、護三方的溝通交流，進一步確保了本院抗腫瘤藥物臨床使用的安全、有效、合理。

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(本文編輯：吳立波)