假性甲狀旁腺功能減退癥一例報道并文獻復習

·個案報告·

假性甲狀旁腺功能減退癥一例報道并文獻復習

王斐，全會標，方團育，陳開寧

作者單位：570311 海南省海口市，海南省人民醫院內分泌科

通信作者：王斐，570311海南省海口市，海南省人民醫院內分泌科；E-mail：libby.626@163.com

【摘要】假性甲狀旁腺功能減退癥(PHP)是一種罕見的遺傳性疾病，具有低血鈣、高血磷、甲狀旁腺激素(PTH)升高或正常的特點，臨床表現為反復低鈣搐搦、癲癇樣發作，常伴有Albright遺傳性骨營養不良癥和體格發育延遲，給予補鈣和活性維生素D3后癥狀緩解。該病臨床少見，多因手足搐搦和癲癇樣發作就診，誤診率和漏診率極高。本文討論了PHP的病因、可能的發病機制、臨床表現、診斷、鑒別診斷及治療方法，旨在通過病例報告提高臨床醫師對PHP的認識。

【關鍵詞】假性甲狀旁腺功能減退癥；Albright遺傳性骨營養不良癥；低鈣血癥；診斷；治療

【中圖分類號】R 582.2

收稿日期：(2015-05-20；

王斐，全會標，方團育，等.假性甲狀旁腺功能減退癥一例報道并文獻復習[J].中國全科醫學，2015，18(35)：4382-4384，4387.[www.chinagp.net]

Wang F， Quan HB,Fang TY,et al.Pseudohypoparathyroidism:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4382-4384，4387.

Pseudohypoparathyroidism:A Case Report and Literature ReviewWANGFei，QUANHui-biao,FANGTuan-yu,etal.DepartmentofEndocrinology，HainanProvincialPeople′sHospital，Haikou570311，China

Abstract【】Pseudohypoparathyroidism (PHP) is a rare disease featured with hypocalcemia,higher serum phosphate level and elevated or normal parathyroid hormone (PTH).Its clinical manifestations are repeated low calcium tetany and epileptic seizures,usually accompanied by Albright hereditary osteodystrophy and physical retardation.Calcium supplement and activated Vitamin D3can alleviated the symptoms.PHP is clinicaly rare,and the patients with PHP seek for treatment mostly due to tetany and epileptic seizures,thus the rates of misdiagnosis and missed diagnsis are high.The article discussed the causes for PHP,possible pathogenesis,clinical manifestations,diagnosis,differential diagnosis and the methods for treatment and aimed to improve clinical physicians′ understanding about PHP through case report.

【Key words】Pseudohypoparathyroidism;Albright hereditary bone osteodystrophy；Hypocalcemia；Diagnosis；Therapy

假性甲狀旁腺功能減退癥(PHP) 是一種罕見的遺傳性疾病，也是最早發現的激素抵抗綜合征之一，常以搐搦為首發癥狀就診，易誤診和漏診。現報道1例PHP患者，分析其診治資料，以提高基層醫務人員對該病的認識，及早診斷和治療，減少死亡率。

1病例簡介

患者，女，17歲，因反復手足搐搦14年、生長發育遲緩12年于2013-10-21入住海南省人民醫院。患者14年前開始出現反復發作的四肢搐搦，偶伴意識喪失、口吐白沫，持續數分鐘至半小時后可自行緩解。5年前曾在當地醫院就診發現低鈣血癥(血鈣具體數值不詳)，長期服用鈣劑后發作次數逐漸減少。近4年無明顯發作。3 d前上述癥狀再度發作，門診查腦電圖中度異常伴癲癇樣發作波，擬診“癲癇”，予丙戊酸治療，顱腦CT示小腦雙側齒狀核、雙側基底核、丘腦區和雙額頂灰白質交界區鈣化樣高密度影(見圖1)，提示甲狀旁腺功能減退可能，遂收入內分泌科。患者12年前開始出現身材矮小，伴智力減退，月經初潮14歲，閉經2年。既往無頭頸部手術史及放療史，無肝腎疾病和腫瘤史。家族中無類似病例，父母非近親婚配。查體：血壓106/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質指數(BMI)為23.94 kg/m2，心肺腹查體無異常，身材矮胖、圓臉、頸短(見圖2)，牙齒鈣化不全，雙側拇指遠節和第4、5趾對稱性短小(見圖3)，陰毛、腋毛稀疏，外生殖器幼稚型，面神經叩擊征陰性，束臂加壓試驗陰性。實驗室檢查：血尿便常規、肝腎功能及血脂均正常，堿性磷酸酶(ALP)在參考范圍內，乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)升高，血鈣1.24 mmol/L(參考范圍2.10~2.90 mmol/L)，同步血磷1.96 mmol/L(參考范圍0.80~1.50 mmol/L)，血鎂0.66 mmol/L(0.70~1.15 mmol/L)，甲狀旁腺激素(PTH)222.50 ng/L (參考范圍12.00~88.00 ng/L)，再次復查血鈣1.26 mmol/L，PTH 278.80 ng/L，同步24 h尿鈣0.59 mmol/24 h(參考范圍0~6.25 mmol/24 h)，尿磷5.06 mmol/L(參考范圍1.61~41.90 mmol/L)；性激素六項、生長激素、皮質醇節律正常；甲狀腺功能游離三碘甲腺原氨酸(FT3)3.98 pmol/L(參考范圍3.80~6.00 pmol/L)、血清游離甲狀腺素(FT4)9.32 pmol/L(參考范圍7.86~21.10 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH) 8.68 mU/L(參考范圍0.34~5.60 mU/L)；染色體46，XX；心電圖正常，婦科和腹部彩超正常，骨齡16歲,雙手、足、顱腦X線檢查示第4、5掌骨短小、頭部寬廣，可見骨密度減低區，雙手末節短小(見圖4)，雙側趾骨對稱性不均勻粗短，以第4、5 趾為明顯，近端可見密度減低區(見圖5)，顱骨板增厚，板障增寬，牙槽骨硬板密度減低(見圖6)；垂體MRI示垂體較飽滿，垂體柄稍增粗，雙側基底核短T1信號。診斷：(1)PHP Ⅰ型；(2)亞臨床甲狀腺功能減退癥。

治療：入院血鈣為1.24 mmol/L，血鎂0.66 mmol/L，予10%葡萄糖酸鈣 10 ml+0.9%氯化鈉溶液20 ml緩慢靜脈注射1次， 0.9%氯化鈉溶液 500 ml+25%硫酸鎂10 ml 靜脈滴注，1次/d，2 d；口服碳酸鈣D3咀嚼片 1.0 g，3次/d；骨化三醇0.25 μg，2次/d；3 d后復查血鈣1.81 mmol/L、血鎂0.94 mmol/L、血磷 2.31 mmol/L；6 d后血鈣2.11 mmol/L、血鎂0.67 mmol/L、血磷 2.12 mmol/L，調整為碳酸鈣D3咀嚼片 1.0 g，3次/d，骨化三醇 0.25 μg，1次/d，多維元素片1片，1次/d；10 d后帶藥出院，繼續上述方案治療，半個月后自行停用骨化三醇。2個月后復查血鈣1.79 mmol/L，血磷1.96 mmol/L，恢復骨化三醇0.25 μg，1次/d治療；之后20 d再查血鈣2.33 mmol/L，血磷1.78 mmol/L，調整為碳酸鈣D3咀嚼片0.5 g，3次/d+骨化三醇0.25 μg，1次/d，期間再發搐搦和癲癇，患者失訪。

2討論

PHP是一組以PTH抵抗為特征的內分泌疾病，是較為罕見的多基因遺傳性疾病，與編碼G蛋白α亞單位(Gsa)的基因GNAS失活性突變導致靶器官(骨和腎)對PTH不反應有關。由于靶器官對PTH不反應，故低血鈣反饋刺激甲狀旁腺過度合成分泌PTH，這也是該病與甲狀旁腺功能減退癥的主要鑒別依據。PHP臨床表現為低鈣搐搦、癲癇樣發作，具有低血鈣、高血磷和PTH水平升高或正常的特點。1942年Albright等[1]首次報道該病，除了以上臨床表現外，還伴有身材矮小、圓臉、肥胖、第4、5掌(趾)骨短、異位鈣化、智力發育障礙等典型表現，后者被稱為Albright遺傳性骨營養不良癥(AHO)。典型PHP患者可具有AHO表現和體格發育延遲的特點。

2.1診斷分型本例患者學齡前發病，多次因搐搦就診，具有身材矮小、圓臉、肥胖、短指和智力障礙等典型的AHO表現和體格發育延遲，生化檢查表現為低血鈣、高血磷和PTH明顯升高，影像學表現為顱內對稱性多發鈣化和骨質疏松，以雙側基底核對稱性鈣化為特征，掌骨、指/趾骨短小，PHP診斷成立。

根據對外源性PTH反應的不同PHP分為兩型，Ⅰ型在使用外源性PTH后，腎臟環磷酸腺苷(cAMP)的生成不增加，故尿磷的排出無增加；Ⅱ型腎臟cAMP生成正常，但尿磷排出障礙，Ⅱ型相對罕見，具體發病機制不詳。依據不同的分子缺陷，Ⅰ型可再分為3型，Ⅰa型除PTH抵抗外還存在AHO、Gsa活性下降和cAMP合成減少，由于甲狀腺激素和生長激素等均由G蛋白介導，Gsa活性下降可導致多種激素抵抗[2]，與編碼Gsa的GNAS基因外顯子突變有關[3-5]；Ⅰb型無典型AHO，Gsa活性正常，與GNAS啟動子的甲基化有關[5-7]；Ⅰc型存在AHO和多種激素抵抗，但Gsa活性正常，分子機制不詳。臨床上以Ⅰa和Ⅰb型最為常見。北京協和醫院的一項研究發現，Ⅰa和Ⅰb型的性別比、血鈣水平、癲癇發病率間無明顯差異，但Ⅰa型發病年齡明顯小于Ⅰb型，TSH水平明顯高于Ⅰb型，表型上Ⅰa型AHO更為典型，而Ⅰb型的AHO表現較為輕微[5]。本例患者有典型的AHO表現和體格發育延遲，伴亞臨床甲狀腺功能減退，且發病年齡早，與上述報道中的Ⅰa型一致[2，5]，考慮為PHP Ⅰa型可能，但由于條件受限，未能進行PTH興奮試驗及基因診斷。

2.2鑒別診斷本病多因抽搦就診，故重點與引起手足搐搦或癲癇的疾病進行鑒別：(1)原發性癲癇：腦電圖有癲癇波，血鈣、血磷和PTH水平正常，顱腦CT無對稱性異位鈣化；(2)神經癥：精神癥狀相似，但無生化指標異常和顱內多發性異位鈣化；(3)維生素D缺乏性低鈣血癥：常有低鈣、手足搐搦，牙齒及骨骼發育不良，O形腿和X形腿等佝僂病表現，但血PTH正常，無AHO表現；(4)假假性甲狀旁腺功能減退癥：具有典型的AHO和多發性異位鈣化，血PTH、血鈣、血磷正常，無激素抵抗，分子機制為GNAS基因突變來源于父親，如來源為母親則為PHP Ⅰa型[4]；(5)甲狀旁腺功能減退：有低血鈣、高血磷及異位鈣化，常有甲狀腺手術誤切、頸部創傷或放療病史，血PTH明顯降低，無AHO；(6)特發性對稱性大腦基底核鈣化癥(Fahr病)：智力低下、癲癇發作、手足搐搦，顱腦CT示顱內多發對稱性鈣化，但血PTH、血鈣、血磷等生化指標正常，無AHO；(7)繼發于慢性腎衰竭的甲狀旁腺功能亢進癥：慢性腎功能不全者，長期低鈣血癥可促進甲狀旁腺增生，導致PTH水平升高，但無AHO。

部分PHP患者體格發育延遲，故需與可引起發育遲緩的疾病進行鑒別：(1)侏儒癥：身材矮小，智力正常，血鈣、血磷和PTH水平正常，生長激素水平低，無手足搐搦、AHO和顱內多發對稱性異位鈣化。(2)克汀病：身材矮小，智力低下，TSH水平增高，無AHO和低鈣表現，血鈣、血磷及PTH水平正常，無顱腦對稱性異位鈣化。

2.3治療低血鈣和高血磷是PHP患者的特點，治療上補鈣是重點，但因尿磷排泄障礙，應避免奶制品、肉、豆制品等高磷食物的攝入，避免導致高磷血癥加重異位鈣化。藥物治療以補充鈣劑和活性維生素D3為主。急性或嚴重的癥狀性低鈣血癥，需要緩慢靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10~ 20 ml,必要時重復治療，以緩解癥狀、預防喉痙攣和癲癇發作，應將血鈣維持1.750~1.875 mmol/L或以上。伴有低鎂血癥者可給予25%硫酸鎂10~20 ml靜脈滴注以提高靶器官的PTH敏感性；慢性低鈣血癥則需長期口服鈣劑和活性維生素D3治療，將血鈣維持在正常或偏低水平(2.00~2.25 mmol/L)，避免高尿鈣引起腎石病、腎功能不全，并抑制PTH，避免高PTH對骨的破壞。此外，可同時

圖1顱腦CT示小腦雙側齒狀核及其附近、雙側基底核、丘腦區及雙額頂灰白質交界區鈣化樣高密度影

Figure 1CT of cerebral showed calcified high-density shadow in cerebellar bilateral dentate nuclei and adjacent area,bilateral basal ganglia thalamus area and the border area of gray matter between two frontal-partial areas

圖2體格檢查示患者臉圓、身材矮胖、頸短

Figure 2Physical examination showed short stature,round face and short neck

圖3體格檢查示雙側拇指和第4、5趾對稱性短小

Figure 3Physical examination showed the symmetrical shortness of thumbs and 4th and 5th toes

圖4雙手X線檢查示掌骨短小、頭部寬廣，可見骨密度減低區，雙手末節短小

Figure 4X-ray of hands showed short metacarpal bone,broad head,low bone mineral density area and short finger paratelum

圖5雙足X線檢查示雙側趾骨對稱性不均勻粗短，以第1、4、5趾明顯，近端可見密度減低區

Figure 5X-ray of two feet showed asymmetrical tubbiness in metatarsal bones,with 1st,4th,5th matatarsus as the obvious ones,and low-density area in the priximal ends

圖6顱腦X線檢查示骨板增厚、板障增寬、牙槽骨密度減低

Figure 6X-ray of cerebral showed the thickening of the bone plate,the broadening of diploe and the lowering of bone mineral density of alveolar bone

服用氫氧化鋁凝膠抑制腸道對磷的吸收，緩解高磷血癥，利于血鈣。PTH促進腎小管對Ca2+的重吸收，因而減少Ca2+從尿中排泄，同時增強腎內1α-羥化酶活性，促進25-羥化維生素D3轉變為1,25-雙羥維生素D3,后者進一步促進腸道的Ca2+吸收。但PHP患者腎臟PTH抵抗，1α-羥化酶活性減弱，維生素D3活化減弱，導致鈣吸收減少，故應在補鈣同時補充活性維生素D3，本例患者單純補鈣效果不佳，同時補充鈣劑和活性維生素D33~5 d可將血鈣升至正常。

PHP較為少見，多在神經內科及急診科首診，誤診及漏診率高達50%以上[5,8]，嚴重的低鈣抽搦可導致死亡，故接診手足搐搦疑似癲癇發作的患者時，應檢測血鈣、血磷情況和檢查顱腦CT，仔細查體判斷有無體格發育延遲和AHO表現，對腎功能正常但有低鈣、高磷血癥患者，應在查血鈣、血磷同時查PTH水平協助診斷，以及早補充鈣劑和活性維生素D3，糾正低鈣血癥，降低死亡率。

參考文獻

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修回日期：2015-09-20)

(本文編輯：趙躍翠)

·綜述·

【編者按】大數據作為重要的戰略資源已經在全球范圍達成共識，2015年10月，十八屆五中全會提出實施國家大數據戰略。如今，在城市建設、金融、電子商務等領域，大數據的應用隨處可見，并改變著各行各業，而健康大數據在公共衛生領域中的應用卻遠遠不足。今年國家衛生計生委網絡安全和信息化工作領導小組全體會議提出積極推進健康醫療大數據應用示范，研究制定促進健康醫療大數據應用指導意見，推動健康醫療大數據依法有序安全開放，因此健康大數據在公共衛生領域有非常廣闊的應用前景。本文重點闡述健康大數據在公共衛生領域中的應用與挑戰，希望可以大力推進健康大數據在公共衛生領域中的應用。

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