孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑治療兒童咳嗽變異性哮喘研究

孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑治療兒童咳嗽變異性哮喘研究

段寶珍，張利，黃應(yīng)祥

(廣東省深圳市南山西麗人民醫(yī)院兒科，深圳 518055)

摘要：目的 探討孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑在兒童咳嗽變異性哮喘(CVA)治療中的價值。方法 將醫(yī)院2012年1月～2014年1月收治的116例CVA 患兒隨機(jī)分為2組，對照組采用孟魯司特鈉治療，觀察組采用孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑治療，比較2組患兒肺功能改善情況、咳嗽緩解和消失時間、治療總有效率，并比較2組治療前后血清白細(xì)胞介素-4(IL-4)、γ干擾素(IFN-γ)水平變化情況。結(jié)果 治療前2組FVC、FEV1、PEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后2組上述指標(biāo)均增加，且觀察組各項指標(biāo)均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);觀察組咳嗽緩解、消失時間短于對照組(P<0.05)，觀察組總有效率高于對照組(X2=5.583，P=0.018)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療前2組患兒血清IL-4、IFN-γ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后2組血清IL-4降低，觀察組低于對照組，IFN-γ水平升高，觀察組高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑治療兒童CVA可有效改善肺功能、緩解咳嗽癥狀，提高臨床療效。

關(guān)鍵詞：孟魯司特鈉；妥洛特羅貼劑；兒童咳嗽變異性哮喘

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.024

中圖分類號：R985文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：(2015-04-13)

Clinical study of montelukast combined with tulobuterol patch on cough variant asthma in children

DUAN Baozhen，ZHANG Li，HUANG Yingxiang (Pediatrics of Xili People Hospital， Nanshan District ， Shenzhen City Guangdong Province，Shengzhen 518055，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of montelukast combined with tulobuterol patch on cough variant asthma (CVA) in children. Methods116 children patients with CVA admitted to the Xili People′s Hospital in Nanshan District from January，2012 to January，2014 were randomly divided into two groups，with 58 cases in each group. The control group were treated with montelukast, while the observation group were treated with montelukast combined with tulobuterol patch. The improvement condition of pulmonary function，cough relieving and disappearing time，the total efficiency of the treatment of children in two groups were compared. The serum leukocyte mediated -4 (IL-4)，interferon gamma (IFN- gamma) changes before and after the treatment were measured. ResultsThere was no statistically significant difference in FVC，F(xiàn)EV1，PEF before the treatment，while the indexes above mentioned increased after the treatment. The indicators of the observation group were higher than that of the control group(P< 0.05).The symptom remission time and disappearance of cough of the observation group were shorter than those of the control group，and there was statistically significant difference (P< 0.05). The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group (X2=5.583，P=0.018)，and the difference was statistically significant. There was no statistically significant difference in serum IL-4，IFN- levels before the treatment between the two groups，while serum IL-4 decreased after the treatment. The observation group was lower than that of the control group，IFN- levels increased.The observation group was higher than that of the control group(P< 0.05). Conclusion Montelukast combined with tulobuterol patch on CVA in children can effectively improve the lung function，relieve cough symptoms，and improve the clinical curative effect.

Key words: montelukast；tulobuterol patch；children with cough variant asthma

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種以慢性咳嗽為主要表現(xiàn)的特殊發(fā)作類型哮喘，又稱為過敏性咳嗽或隱匿性哮喘，臨床發(fā)病率為0.8%～5.0%[1]，是導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的主要原因。目前的研究認(rèn)為CVA也存在著氣道的高反應(yīng)性和嗜酸粒細(xì)胞炎癥性，是典型哮喘的前驅(qū)，如不能及時得到正規(guī)治療，有可能發(fā)展為典型哮喘[2]。孟魯司特鈉作為一種非甾體類抗哮喘藥，近年來在治療兒童CVA的治療中被廣泛應(yīng)用，但復(fù)發(fā)率較高[3]，本研究旨在探討孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑在兒童CVA治療中的臨床價值。

1資料與方法

1.1一般資料選擇南山西麗人民醫(yī)院兒科病區(qū)2012年1月～2014年1月收治的116例CVA患兒作為研究對象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會制定的兒童CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡3～14歲；③病程>4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性支氣管炎、上頜竇炎、百日咳、肺結(jié)核、氣管異物等其他原因引發(fā)的咳嗽；②臨床沒有感染征象；③12周內(nèi)接受支氣管擴(kuò)張劑或激素治療；④12周內(nèi)沒有參加其他臨床試驗項目。按照數(shù)字隨機(jī)表法將116例患兒分為2組，每組58例，觀察組男31例，女27例，年齡3～13歲，平均5.8±2.9歲，病程最短2個月，最長15個月，平均7.8±3.2個月；對照組男35例，女23例，年齡3～14歲，平均6.3±3.2歲，病程最短3個月，最長17個月，平均8.4±3.6個月。2組患者性別構(gòu)成比、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患兒家長對本研究均知情同意并簽署協(xié)議書。

1.2治療方法對照組給予低流量吸氧、止咳、解痙平喘、控制感染等常規(guī)治療，并給予孟魯司特鈉咀嚼片(四川大冢制藥公司，批號：110496)，≤6歲，1次4 mg，>6歲，1次5 mg，均為1 d 1次，睡前服。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上采用妥洛特羅貼劑(日東電工株式會社生產(chǎn))，每晚睡前清潔皮膚后貼敷，可貼于胸部、背部及上臂部，≤9歲應(yīng)用1 mg，>9歲應(yīng)用2 mg，1 d 1次。2組均連續(xù)治療2周后停藥。

1.3觀察指標(biāo)(1)治療前后采用CN202M型肺功能儀檢測2組患兒第1秒用力呼吸量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、日間和夜間最大呼氣流速(PEF)。(2)記錄2組患兒主要癥狀咳嗽緩解和消失時間。(3)根據(jù)主要癥狀咳嗽消失及復(fù)發(fā)情況評價療效：治愈，2周內(nèi)咳嗽消失，6個月內(nèi)無復(fù)發(fā)；有效，2周內(nèi)咳嗽明顯減輕，6個月內(nèi)偶有復(fù)發(fā)，可自行緩解；無效，2周內(nèi)咳嗽無好轉(zhuǎn)或加重。治愈率+有效率=總有效率。(4)治療前后采集清晨空腹靜脈血，放置30 min，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，置于-70 ℃冰箱中保存，白細(xì)胞介素-4(IL-4)、γ干擾素(IFN-γ)水平測定，試劑盒購自美國R&D公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0版本軟件對2組患兒數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間、組內(nèi)比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例表示，組間總有效率的比較采用X2檢驗。

2結(jié)果

2.12組肺功能指標(biāo)比較治療前2組FVC、FEV1、PEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組上述指標(biāo)均增加，且觀察組各項指標(biāo)均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表12組患兒治療前后FVC、FEV1、PEF比較

Tab.1 Comparison of FVC， FEV1， PEF before and after treatment between the two groups

± s)

2.22組咳嗽緩解、消失時間比較2組患者主要癥狀咳嗽緩解、消失時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組短于對照組，見表2。

表22組患兒咳嗽緩解、消失時間比較

Tab.2 Comparison of cough relieving，disappearance time of children of the two groups

± s)

2.32組臨床療效比較2組總有效率比較：χ2=5.583，P=0.018，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組高于對照組，見表3。

表32組臨床療效比較(例)

Tab.3Comparison of the clinical effects of the two groups(case)

組別例數(shù)治愈有效無效總有效率/%觀察組582529493.1對照組5819261377.6

2.42組血清IL-4和IFN-γ水平比較治療前2組患兒血清IL-4和IFN-γ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血清IL-4降低，觀察組低于對照組，IFN-γ水平升高，觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4治療前后2組患兒血清IL-4和IFN-γ水平比較

Table 4Comparison of serum IL-4， IFN- levels before and after treatment of the children patients of the two groups

± s)

3討論

兒童CVA發(fā)病機(jī)制與典型哮喘相似，也存在著呼吸道黏膜的高反應(yīng)性和慢性炎性反應(yīng)，白三烯可釋放炎性介質(zhì)、促使炎癥細(xì)胞聚集、調(diào)控支氣管平滑肌受體導(dǎo)致平滑肌收縮，在CVA病理改變過程中發(fā)揮著重要作用[5]。孟魯司特鈉作為新一代白三烯受體拮抗劑，可有效抑制呼吸道平滑肌中白三烯的活性，并阻斷白三烯與其相應(yīng)受體的結(jié)合，抑制和緩解白三烯所引發(fā)的血管通透性增強(qiáng)、呼吸道黏膜炎性細(xì)胞浸潤和支氣管痙攣，減輕呼吸道炎性反應(yīng)，降低氣道黏膜的高反應(yīng)性，發(fā)揮對CVA的治療作用[6-7]。妥洛特羅是第三代β2受體激動劑，在機(jī)體內(nèi)和核苷酸耦合蛋白結(jié)合，刺激腺苷酸環(huán)化酶生成環(huán)磷酸腺苷，后者可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 A的脫磷酸作用的發(fā)生，從而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，松弛支氣管平滑肌。妥洛特羅貼劑作用時間長，血藥濃度穩(wěn)定，對包括中央呼吸道至末梢呼吸道所有支氣管均有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用[8-9]；貼劑避免了肝臟的首過效應(yīng)對生物利用度的影響，尤其適用于口服用藥依從性較差的幼兒患者。另外，妥洛特羅還可抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，減少炎癥介質(zhì)的釋放，降低氣道黏膜高反應(yīng)性，降低血管通透性，減少滲出，具有抗炎和止咳作用[10]。

本研究對比分析了孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑和孟魯司特鈉單用治療兒童CVA的臨床效果，治療后2組上述肺功能指標(biāo)較治療前均顯著改善，觀察組改善情況優(yōu)于對照組，并且患兒主要癥狀咳嗽的緩解、消失時間觀察組均短于對照組，治療總有效率觀察組優(yōu)于對照組，表明孟魯司特鈉單用和孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑治療兒童CVA均有一定療效，而觀察組采用孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑治療更有效改善患兒肺功能，盡快緩解咳嗽癥狀，提高了臨床療效。

近年來的研究表明，CVA患兒多存在著Rh1/Rp細(xì)胞因子的比例失衡[11]，IL-4、IFN-γ分別為Rh1和Rp淋巴細(xì)胞特征性因子，機(jī)體內(nèi)二者可相互抑制，IL-4可促進(jìn)炎癥細(xì)胞在呼吸道的聚集和活化，有利于炎癥反應(yīng)的形成，而IFN-γ主要由活化的T細(xì)胞及NK細(xì)胞產(chǎn)生[12]，對炎癥細(xì)胞在呼吸道的聚集和活化具有抑制作用，IL-4和IFN-γ的相互作用共同參與了CVA的發(fā)生和發(fā)展[13]。本研究表明，2組治療前血清IL-4和IFN-γ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后2組血清IL-4水平降低，觀察組低于對照組，2組血清IFN-γ水平升高，觀察組高于對照組，提示孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑可能通過調(diào)節(jié)血清IL-4和IFN-γ水平改善了肺功能、緩解了臨床癥狀，提高了療效。國內(nèi)胡愛華等[14]報道與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑治療兒童CVA可有效改善肺功能、緩解咳嗽癥狀，提高臨床療效，其具體機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清IL-4和IFN-γ水平有關(guān)，孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑對兒童CVA遠(yuǎn)期療效的影響尚需通過增加樣本數(shù)、延長隨訪時間進(jìn)一步觀察。

參考文獻(xiàn)：

[1] Noor A，Najmi M H，Bukhtiar H. Effect of Montelukast on bradykinin-induced contraction of isolated tracheal smooth muscle of guinea pig[J]. Indian J Pharmacol，2011，43(4)：445-449.

[2]中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比研究協(xié)作組.中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究[J].中華兒科雜志，2012，50(2)：83-92.

[3] 郭妍妍.槐杞黃顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘臨床觀察[J].兒科藥學(xué)雜志，2014，20(3)：25-28.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)[J].中華兒科雜志，2008，46(2)：104-107.

[5]姚競妍，凌杰.孟魯司特對咳嗽變異性哮喘患兒血清白三烯 B4、C4和D4水平的影響及療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52(29)：19-20，23.

[6]任麥青. 氟替卡松氣霧劑聯(lián)合孟魯斯特治療兒童支氣管哮喘的臨床觀察[J].西北藥學(xué)雜志，2014，29(1)：75-76.

[7]Lebensztejn D M，Bobrus-Chociej A，Kusek M，et al. Hepatotoxicity caused by montelukast in a paediatric patient[J].Prz Gastroenterol，2014，9(2)：121-123.

[8]Tamura G， Ichinose M， Fukuchi Y， et al. Transdermal tulobuterol patch， a long-acting beta (2)-agonist[J]. Allergol Int，2012，61(2)：219-229.

[9]Watanabe T，Satoh H，Hori S，et al. Model analysis of tulobuterol patch formulations to explain the influence of drug release rate and transdermal transfer rate on the plasma concentration profile[J].Yakugaku Zasshi，2011，131(10): 1483-1492.

[10]余巍，何麗雅，李淑華，等.妥洛特羅貼劑治療急性呼吸道感染患兒夜間咳嗽的觀察[J].新醫(yī)學(xué)，2014，45(7)：448-451.

[11]黃敬青，李向楠，劉秋亮，等．咳嗽變異性哮喘患者Th1/Tp相關(guān)上游轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞因子的表達(dá)[J]．鄭州大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2009，44(4):824-826．

[12]艾尼娃爾·艾克木，阿不都熱依木·玉蘇普，努爾買買提·艾買提，等.基于纖維肉瘤荷瘤模型的異黑成熟顆粒對小鼠抗腫瘤作用的研究[J].西北藥學(xué)雜志，2015，30(1)：31-37.

[13]李彪，胡文輝.孟魯司特對咳嗽變異性哮喘患兒白介素-4和γ-干擾素水平的影響及療效觀察[J].兒科藥學(xué)雜志，2014，20(5)：26-28.

[14]胡愛華，劉宏亮，胡國華，等.孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼劑治療兒童咳嗽變異性哮喘效果觀察[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥雜志，2014，21(15)：10-11.