抗結核藥致肝損害1949例文獻分析

抗結核藥致肝損害1 949例文獻分析

吳玉華，武謙虎*

(江蘇省鎮江市第三人民醫院，鎮江212000)

摘要：目的探討抗結核藥致肝損害的臨床特點和危險因素，為臨床合理用藥提供參考。方法以抗結核藥、肝損害、肝損傷等詞為檢索詞，檢索中國知網CHKD期刊全文數據庫和萬方醫學數據庫，收集抗結核藥致肝損害的文獻進行統計分析。結果共收集到抗結核藥致肝損害患者1 949例，其中男性1 209例(62.03%)，女性740例( 37.97%)；年齡14～89歲。原發疾病均為結核病，伴有乙肝病毒或丙肝病毒感染者305例(15.65 %)，伴有酗酒者202例(10.36%)。發病時間為用藥后7～60 d。臨床表現以消化系統癥狀、乏力、皮疹、發熱為主。實驗室檢查以肝功能指標異常為主。停藥并給予保肝及對癥治療后，1 770例(90.82%)治愈；170例(8.72%)好轉；9例(0.46%)死亡。結論抗結核藥所致肝損害發生率為10.58%，發生率較高，但除重度肝損害外大多愈后良好。抗結核治療時，少年及老年人是高危人群，肝炎病毒感染及酗酒是危險因素，必須加強肝功能檢測，早發現、早治療，以便有利于肝功能恢復正常。

關鍵詞：抗結核藥; 肝損害; 藥物不良反應; 藥源性疾病; 文獻分析

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.028

中圖分類號：R974文獻標志碼：A

作者簡介：吳玉華，女，副主任藥師

收稿日期：(2015-05-25)

Literature analysis of 1 949 cases liver injury induced by anti-TB drugs

WU Yuhua，WU Qianhu*(The Third People’s Hospital of Zhenjiang, Zhenjiang 212000, China)

Abstract:ObjectiveThis paper is to discuss the clinical features and hazards about hepatic lesion caused by anti-TB drugs, as to provide a reference for clinical rational drug use. Methods By using anti-TB drugs hepatic lesion, hepatic injury as index words, CHKD journal full-text database and Wanfang medical database were researched to collect documentary concerning hepatic lesion caused by anti-TB drugs. Results 1 949 cases were collected about patients with liver damage caused by anti-TB drugs , 1 209 (62.03%) male patients with liver damage, 740(37.97% ) female patients with liver damage, age from 14-89. Primary disease were all tuberculosis, in which 305 (15.65%) patients associated with hepatitis B and C virus infection, 202 (10.36%)patients about alcoholics, 7-60 days after the drug use. Clinical manifestations showed the digestive system symptoms, fatigue, skin rash or fever. 1 770(90.82%) patients were cured through protecting liver treatment and expectant treatment after stopping drugs, 170(8.72%) patients improved, while 9(0.46%)died. Conclusion The incidence of liver damage caused by anti-TB drugs was 10.58%. The young and the old were at higher risk. Hepatitis B and C virus infection and alcohol abuse are dangerous factors during the anti-TB treatment. Liver function test, earl detection, and early treatment are necessary.

Key words: anti-TB drugs; hepatic lesion; adverse drug reaction; drug induced disease; document analysis

*通信作者：武謙虎，男，主任藥師

藥物性肝損害是臨床醫療中特別是抗結核藥物治療中最常見的不良反應之一[1]，有臨床報道，抗結核藥是導致肝衰竭的前2位藥物[2]，且常造成抗結核藥物治療被迫中斷。抗結核藥物治療具有治療時間長 、多種藥物聯合使用、藥物劑量較大等特點，易引起肝功能損害。在臨床診療中盡可能防止藥物性肝損害的發生 ，對徹底治愈結核病患者、消滅傳染源、保護社會健康人群有重要的流行病學意義。我們檢索中國知網CHKD期刊全文數據庫和萬方醫學數據庫，收集抗結核藥致肝損害的文獻進行分析，以便為抗結核藥在臨床的安全合理應用提供參考。

1資料與方法

1.1資料來源與檢索策略檢索CHKD 期刊全文數據庫和萬方醫學數據庫。檢索時間范圍為2009年1月～2014年12月。以抗結核藥、肝損害、肝損傷等詞為檢索詞進行詞組搭配檢索，下載文獻原文。

1.2文獻納入和剔除標準納入標準:(1)符合肝損害的診斷標準；(2)患者性別、年齡、原發疾病、用藥方法與劑量等資料齊全。剔除標準：(1)綜述性文獻；(2)重復性病例報告；(3)不符合診斷標準；(4)資料不完整。

1.3肝損害診斷及分級標準肝損害診斷標準：根據 2010年國家藥物不良反應監測中心《常見嚴重藥物不良反應技術規范及評價標準》，對患者使用正常劑量藥物治療，出現以下情況之一即可定義為藥物性肝損害：連續2次檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>1×ULN(正常值上限40 U·L-1)，或/和總膽紅素(TBIL)>1×ULN(正常值上限20.5 μmol ·L-1)；或單次檢測 ALT>2×ULN 或TBIL>2×ULN。

肝損害程度分級標準[3]：輕度:ALT≤3×ULN，或TBIL≤2×ULN；中度:ALT=3～10×ULN，或TBIL= 2～5×ULN；重度:ALT>10×ULN，或TBIL>5×ULN。

1.4肝損害的預后判定標準治愈：臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，TBIL、AST、ALT及堿性磷酸酶(ALP)等肝功能指標降至正常范圍；好轉：臨床癥狀好轉，肝功能指標較治療前下降50%；未愈：癥狀體征無改善,肝功能指標改善不明顯或病情加重，死亡。

1.5調查研究方法記錄肝損害患者的年齡、性別、發病時間、臨床表現與肝損害分級情況、治療與轉歸，分析抗結核藥所致肝損害的臨床特點和危險因素。

1.6統計學方法用 SPSS 10.0軟件處理數據 ，組間差異計數資料用χ2檢驗進行統計推斷。

2結果

2.1篩選結果經檢索共獲得相關文獻30篇，剔除其中12篇不符合入選標準的文獻，最終獲得符合入選標準的肝損害病例報告18篇，共18 427例服用抗結核藥患者，其中肝損害患者1 949例[4-22]。

2.2患者性別與年齡18 427例中，男性患者肝損害發生率高于女性(P<0.001)。抗結核藥所致肝損害的發生率為10.58%。肝損害患者年齡44.64±5.86歲，以少年人和老年人居多(61.2%)。見表1及表2。

表11 949例肝損害患者的年齡分布

Tab.1 Age distribution of 1 949 patients with liver damage

年齡/歲例數構成比/%14～1855728.618～6075638.860～8363632.6合計1949100.0

表21 949例肝損害患者的性別分布

Tab.2 Gender distribution of 1 949 patients with liver damage

性別服藥例數肝損害例數肝損害發生率/%χ2P男9992120912.1053.510女84357408.77合計18427194910.58

2.3發病時間發病時間為用藥后7～60 d，平均36.47±10.77 d，以14～30 d為多。

2.4原發疾病 1 949例肝損害患者中，原發疾病均為結核病(如原發綜合征、血行播散型肺結核、浸潤型肺結核、結核型胸膜炎、肺外結核等)。其中，伴有肝炎病毒(乙肝病毒或丙肝病毒)感染者肝損害發生率高于未感染者，P<0.001，詳見表3；伴有酗酒者肝損害發生率高于不酗酒者，P<0.001，詳見表4。

表31 949例肝損害患者是否肝炎病毒感染者分布

Tab.3 1 949 patients with liver damage and hepatitis virus infection

組別調查例數肝損害例數肝損害發生率/%χ2P感染肝炎病毒145830520.92179.050.00未感染肝炎病毒1696916449.69合計18427194910.58

表41 949例肝損害患者是否酗酒者分布

Tab.4 The 1 949 patients with liver damage distribution in alcoholics

組別調查例數肝損害例數肝損害發生率/%χ2P酗酒者65220230.98297.540不酗酒者1777517479.83合計18427194910.58

2.5用藥方案以含異煙肼與利福平聯合應用的肝損害發生率最高(11.48%～13.82%，平均12.43%)，P<0.001，詳見表5。

2.6臨床表現及肝損害程度分級情況1 949例中，326例(占16.73%)乏力，335例(占15.19%)厭食、嘔吐，145例(占7.44%)皮膚鞏膜黃染，69例(占3.54%)發熱，33例(占1.69%)皮疹，139例(占7.13%)外周血嗜酸性粒細胞>6%。

表51 949例肝損害患者不同用藥方案肝損害分布

Tab.5 The 1 949 patients with liver damage distribution in different prescriptions

聯合治療方案調查例數肝損害例數肝損害發生率/%χ2P含異煙肼、利福平13939173312.43208.510不含異煙肼、利福平44892164.81合計18427194910.58

肝損害程度分級情況：輕度肝損害1 258例(占64.55%)；中度肝損害526例(占26.99%)；重度肝損害165例(占8.41%)。

2.7實驗室檢查主要表現為肝功能指標異常。ALT升高者862例，檢測值為62.4～420.6 U·L-1，平均為132．3 4±2.2 U·L-1；AST升高者682例，檢測值為56．8～360．2 U·L-1，平均132．6 4±2．4 U·L-1； TBIL升高者249例，檢測值為25.8～148.6 μ mol·L-1，平均為86.2±1.8 μmoL·L-1；ALP升高者728例，檢測值為136.2～186.6 U·L-1，平均為141.6 8±2.6 U·L-1。

2.8治療與轉歸1 949例肝損害患者中治愈1 770例(占90.82%)，多為輕度及中度肝損害患者；好轉170例(占8.72%)，多為重度肝損害患者；死亡9例(病死率0.46%)，均為重度肝損害患者。肝功能復常時間7～90 d，平均37.84±3.10 d。

3討論

3.1抗結核藥引起肝損害相關因素分析本次文獻調查抗結核藥引起肝損害發生率為10.58%，與國內文獻報道大體相似[23]，提示男性、少年人和老年人是服用抗結核藥后發生肝損害的高危人群，可能與男性酗酒及家庭社會壓力大等因素有關。調查結果提示，肝炎病毒感染者及酗酒是抗結核藥致肝損害的危險因素，這與臨床報道的伴有直接或間接損害肝細胞的疾病或病史抗結核藥肝損害發生率更高相吻合[24]。含異煙肼和利福平聯用方案肝損害發生率較高，需特別注意肝功能檢測和臨床觀察。

3.2抗結核藥引起肝損害的機制分析

3.2.1藥物對肝臟的毒性損害藥物在肝內經過細胞色素P450酶系代謝，轉化為一些毒性代謝產物，如親電子基、自由基、氧自由基等，這些產物可與蛋白質、核酸和脂質等分子結合，干擾細胞代謝，破壞細胞膜的完整性和細胞膜的Ca-ATP酶系，使細胞內外環境Ca的穩定性破壞，最終造成肝細胞死亡。如異煙肼可通過直接途徑引起肝損害，并且藥物對肝臟的直接毒性損害往往與給藥劑量有關；也可能通過藥物本身或其代謝產物對肝細胞正常代謝的干擾，以及影響膽汁分泌的某些環節，引起肝細胞損害或膽汁分泌障礙。通常分為細胞毒型和膽汁淤積型。如利福平可引起膽汁淤積型肝損害[22]。

3.2.2機體對藥物的特異質異煙肼的代謝速率可分為快乙酰化和慢乙酰化2種，分別由常染色體的2個等位基因R和r構成的純合子或雜合子的顯性或隱性決定。異煙肼在肝內經乙酰化后分解為異煙酸和乙酰肼，由于個體乙酰化酶數量和活性的差別，某些個體乙酰肼產生過多過快，而使其肝毒性增大[23 ]。

3.3治療方法輕癥肝損害患者不停用抗結核藥物，予以保肝藥物(還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、水飛薊制劑或多烯磷脂酰膽堿等)治療，癥狀、體征和肝功能均恢復正常或好轉后可停用保肝藥；中度或嚴重患者停用利福平、吡嗪酰胺或全部停用抗結核藥物，同時予以保肝治療和營養支持治療，可補充維生素B、維生素C，有出血傾向者加用維生素K，囑咐患者臥床休息，給予高熱量、高蛋白及易消化食物；出現肝內膽汁淤積者可給予腺苷蛋氨酸或熊去氧膽酸治療；由變態反應引起，且病情較重者，可短期應用腎上腺皮質激素；異煙肼引起肝損害可靜脈滴注較大量的維生素B6。對于有低蛋白血癥、腹水患者應采取補充人血白蛋白等對癥處理。發生暴發性肝衰竭或經一般治療后病情繼續惡化者須積極搶救，可用人工肝治療，必要時進行肝移植。

3.4預防①治療前后及時檢查肝功能：抗結核藥物治療前后及時檢查肝功能，對于肝炎病毒感染者、酗酒及營養不良等高危人群，用藥后要適當增加肝功能檢測頻次，以便早發現，早治療。醫生在用藥前要履行告知義務，并與患者簽署知情同意書。②對高危人群聯用保肝藥物：對于肝炎病毒感染者、酗酒及營養不良等高危人群，為了減少藥物性肝損害發生率，可在抗結核藥物治療同時，適當聯用還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、水飛薊制劑或多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。

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