針刺干預創傷后應激障礙機理研究進展

韓雅迪，張彥峰，嚴興科

甘肅中醫藥大學針灸推拿學院，甘肅 蘭州 730000

針刺干預創傷后應激障礙機理研究進展

韓雅迪，張彥峰，嚴興科

甘肅中醫藥大學針灸推拿學院，甘肅 蘭州 730000

創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是當機體遭受生命威脅或強烈精神創傷后發生的精神障礙。針灸在近期災害性事件導致的PTSD治療中取得較好療效。本文總結了近年來國內針刺干預PTSD的機理研究文獻，以分析和總結針刺干預PTSD的神經生物學機制，為針刺干預PTSD的效應研究和臨床應用提供依據。

針刺；創傷后應激障礙；神經生物學；機理；綜述

創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指由異乎尋常的威脅性或災難性心理創傷導致延遲出現和/或長期持續的一種精神障礙。PTSD在重大災變事件后發病率高、病程長且病愈率低，嚴重影響患者身心健康。近年來，隨著自然災難、社會群體事件及交通事故等頻發，PTSD發病率也逐年升高，如2008年汶川震區PTSD發生率達37.8%[1]，2010年4月玉樹震區住院傷員中PTSD發生率達60%[2]，“8.8”舟曲泥石流住院患者中PTSD患病率高達70.16%[3]等。目前臨床針對PTSD的治療手段比較有限，主要有2種：一是心理干預，通過認知行為治療和專業心理幫助；二是藥物治療，以精神類藥物為主如抗焦慮藥、抗抑郁藥、非典型抗精神病藥、抗驚厥藥等。但心理干預對患者依從性要求較高，耗時久；而藥物治療又有不同程度的不良反應，且價格昂貴，服藥時間長，增加了患者的經濟負擔。相比之下，針灸對本病有獨特治療優勢，且無明顯不良反應，已廣泛用于PTSD的治療[4]。如在玉樹、汶川地震后，針灸被大范圍用于治療地震中幸存PTSD患者，并顯示良好的治療效果[5-6]，尤在其改善PTSD患者焦慮、驚恐和學習記憶能力低下等臨床癥狀方面，療效甚至優于PTSD的經典治療藥物帕羅西汀[7-8]。同時，近年來有不少學者開展了大量關于針灸干預PTSD的機理研究，并取得了一定成果。筆者通過梳理近年來針刺干預PTSD的機理研究文獻，從針刺對PTSD行為學的影響、對PTSD異常腦功能的調節及對PTSD神經內分泌調節等方面進行歸納、總結，以期為今后相關研究提供參考。

1 針刺對創傷后應激障礙行為學的影響

PTSD不僅嚴重影響患者的心理、認知、精神等功能，還給患者的行為造成極大的損害，主要表現為病理性重現創傷體驗，持續性警覺性增高，持續性創傷相關經歷回避、情緒麻木等。有研究指出，約50%～90%的PTSD患者除上述主要癥狀外，還伴有抑郁、焦慮等癥狀。如董氏等[9]研究發現，58例玉樹地震中罹患PTSD者中，37人伴發焦慮或抑郁，19人同時伴發焦慮和抑郁。此外，亦有學者在相關實驗研究中發，現通過給予動物嚴重創傷應激刺激所建立的PTSD動物模型所表現出一系列行為改變與PTSD患者異常行為特征極為相似，而行為學評價（如曠場箱實驗、高架十字迷宮用以評定動物焦慮、恐懼水平，Morris水迷宮用于評定動物空間學習記憶能力）能全面反映實驗動物整體狀態，在PTSD研究過程不可避免發揮重要作用。如趙氏等[10]采用復合應激源建立PTSD大鼠模型，并通過曠場實驗和水迷宮空間探索實驗觀察其行為學變化，發現曠場實驗中PTSD模型大鼠跨格次數和站立次數較正常對照組顯著減少（P＜0.05），高架十字迷宮實驗中模型大鼠進入開放臂和封閉臂的總次數（OE＋CE）較正常對照組顯著降低。提示大鼠造模后出現活動性降低、焦慮樣行為增多等顯著的PTSD樣癥狀行為學改變。另外，水迷宮空間探索實驗發現，模型大鼠進入目標象限次數及穿越原平臺位置次數較正常對照組顯著減少（P＜0.05），提示PTSD大鼠空間記憶能力明顯受損。

近年來研究觀察到針灸可明顯改善PTSD大鼠的異常行為癥狀。方氏等[11]觀察電針對PTSD樣大鼠焦慮行為的影響，并利用高架十字迷宮測試計算大鼠進入開臂和閉臂的總次數及滯留總時間的百分比（OE%和OT%，一般認為OE%和OT%越小顯示焦慮程度越高），結果發現電針能顯著增加OT%、OE%，具有明顯減輕PTSD焦慮情緒的作用。焦慮情緒多是由下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸異常所致，并與血皮質醇高分泌成正相關，推測針刺可能通過調節異常HPA軸、降低血皮質醇含量發揮抗焦慮作用。

還有研究觀察了針刺對PTSD所致的空間學習記憶能力受損的影響。李氏等[12]利用行為學觀察了電針對PTSD模型大鼠空間學習記憶能力和體質量的影響，發現電針或服用西藥帕羅西汀均可調整PTSD大鼠的食欲，改善其學習記憶能力，且2種療法差異無統計學意義。張氏等[13]進一步觀察了針刺不同腧穴對抑郁模型大鼠行為學的影響，發現針刺治療可改變慢性應激誘導的抑郁模型大鼠的行為學異常，百會、神庭或與內關、三陰交合用，在治療抑郁情緒方面有一定優勢。孫氏等[14]則通過電針不同經穴干預束縛應激模型大鼠，并觀察其行為學變化，發現電針能很好改善慢性束縛應激所引起的抑郁、情緒焦慮；進一步對比還發現百會在應激早期抗焦慮作用顯著，而關元、足三里的作用較為穩定和持久。上述研究為針刺干預PTSD臨床選穴提供了參考。

2 針刺對創傷后應激障礙相關腦區腦功能的影響

目前已有研究表明，PTSD患者存在大腦結構和功能的異常改變[15]。有學者指出，導致PTSD發生的重要神經病理基礎可能是杏仁核-前額葉-海馬環路的異常，認為PTSD病變過程中前額葉內側皮質活性下降，使其失去對杏仁核功能的抑制，導致杏仁核活性增強，而杏仁核是產生、識別和調節情緒，控制學習和記憶的重要結構，并在恐懼調節過程中起重要作用，其活性增強可使患者出現過度恐懼應答或使患者恐懼記憶消退受損等，海馬功能異常可導致PTSD患者環境安全識別能力及陳述記憶力能力的損害。研究顯示，PTSD患者記憶缺陷多與海馬體積縮小有關[16-19]。此外，PTSD患者丘腦和島葉等腦區結構和功能的異常也可能參與本病的病變過程[20-22]。

在針刺治療PTSD顯示較好療效基礎上，有學者相應開展了針刺治療PTSD的腦功能調節機制研究，初步顯示針刺干預對PTSD的腦功能改變具有良性調節作用。如楊氏等[23]采用功能磁共振成像技術，利用局部一致性方法探測PTSD患者在靜息狀態下是否存在大腦功能異常，并進一步探測電針治療前后PTSD患者大腦功能的變化情況，結果發現PTSD患者左側額中回、右側額下回功能異常，局部神經元活動一致性降低；電針治療后患者腦區BOLD信號在左側額中回、左側顳上回、右側額下回、右側顳中回、右側島葉、扣帶回、海馬旁回、尾狀核、舌回、丘腦、小腦等腦區局部一致性增高，由此認為電針治療PTSD的靶點腦區可能與額葉、顳葉、島葉、枕葉、邊緣系統、小腦等腦區構成的神經環路存在相關性。進一步對比PTSD患者與健康受試者及PTSD患者治療前后靜息態低頻振幅（ALFF），發現PTSD患者與健康者及PTSD患者治療前后ALFF均存在差異，主要表現在PTSD患者邊緣系統、頂葉、顳葉、小腦、枕葉等腦區ALFF出現明顯異常，而電針治療可明顯改善上述異常的ALFF，認為針刺可能是通過參與修復上述異常腦區而達到治療PTSD的目的[24]。此外，張氏等[25]在針灸干預PTSD機理研究中，運用正電子發射-計算機體層顯像影像學技術觀察電針頭穴對PTSD患者腦葡萄糖代謝的影響。結果發現，與健康對照組相比，PTSD患者在腦島、丘腦、海馬、前扣帶回皮質（ACC）、前額葉內側皮層（MPFC）等腦區有激活；電針治療6周后，部分腦區仍有激活，但激活區面積較治療前明顯減小，一些腦區激活點消失。由此認為，PTSD患者的發病可能與腦島、丘腦、海馬、ACC、MPFC等腦區的代謝異常有關，而這些腦區減低的轉變可能就是電針干預PTSD的機制之一。

3 針刺對創傷后應激障礙神經內分泌調節的影響

3.1 對異常下丘腦-垂體-腎上腺軸的調節

HPA軸系統在人體的應激反應調控中發揮核心作用。促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）是調節應激反應所致內分泌及行為反應最重要的神經調質之一，可促進促腎上腺皮質激素（ACTH）的合成和分泌，ACTH間接作用于糖皮質激素（GCs），進而促使機體產生應激防御反應。同時，釋放的GCs通過反饋調節作用于下丘腦和垂體，抑制CRF和ACTH的合成與分泌，又可抑制過度應激，保護機體。付氏等[26]認為，絕大部分PTSD患者體內存在過度應激，機體呈現高ACTH、低GCs、GCs受體表達異常等一系列HPA軸功能異常改變的現象。

研究表明，針灸對HPA軸具有良性調節作用，其機理主要是將穴位刺激通過傳入神經作用于下丘腦，調節下丘腦、垂體促腎上腺皮質素釋放激素（ACRH）及腎上腺皮質激素的分泌與釋放，進而多層次地調節HPA軸，使其功能維持在一定的平衡狀態[27]。在針灸治療PTSD相關機理研究中，有學者發現針灸亦可通過調節HPA軸發揮對PTSD的治療作用。方氏等[11]進行了電針刺激干預PTSD樣大鼠血清皮質酮的研究，實驗采用電針“百會”和“長強”治療PTSD樣模型大鼠，并用ELISA檢測大鼠血清皮質酮含量，發現電針能顯著降低PTSD樣大鼠血清皮質酮水平，具有明顯降低HPA軸活性作用。陸氏等[28]觀察電針對抑郁模型大鼠海馬蛋白激酶A、蛋白激酶C表達的影響，發現大鼠抑郁模型存在HPA軸功能紊亂，電針可通過調節海馬細胞信號轉導通路相關酶實現對HPA軸功能的調節作用。

3.2 對創傷后應激障礙相關神經遞質與受體表達的調節

慢性PTSD患者常出現高度焦慮、抑郁、失眠等嚴重影響工作及生活的臨床表現，甚至引發自殺。在PTSD發病演變過程中，單胺類神經遞質如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等發揮了重要作用[29]。在針灸治療PTSD可能機制的初探中，尹氏等[30]認為，PTSD涉及阿片系統、谷氨酸能、DA能、5-HT能等多方面的神經生物學改變，而針刺對PTSD的調節機制可能是通過影響機體內相關細胞因子而進一步引起神經-內分泌-免疫網絡的綜合調節所致。此外，國外亦有研究指出，針灸對PTSD患者體內異常5-HT1A受體的調節可能是針灸治療PTSD的關鍵所在[31-32]。而周氏等[33]在相關實驗研究中同樣觀察到慢性應激所致焦慮大鼠的海馬和大腦皮質中5-HT、NE和DA含量顯著升高，氨基丁酸（GABA）表達則有所降低，而電針干預在降低大鼠兩腦區單胺遞質含量的同時，還可上調其低表達的GABA，推測電針可能是通過調節兩類神經遞質間的失平衡，發揮治療慢性應激的作用。同時，Eshkevari L等[34]實驗表明，電針老鼠足三里可抑制慢性應激誘發的神經肽Y升高，還能抑制神經肽Y1R mRNA的表達，表明電針還可通過抑制交感神經通路的興奮性，發揮治療慢性應激障礙的作用。

中樞腎上腺皮質激素受體表達對HPA軸的調節發揮重要作用，其發生變化可引起精神障礙動物模型情緒和行為的改變。侯氏等[35]對PTSD模型大鼠給予“百會”與“足三里”低頻（2 Hz）電針刺激，30 min/次，每日1次，連續1周。結果顯示，電針治療能顯著縮短PTSD模型大鼠的逃避潛伏期，大鼠海馬鹽皮質激素受體（MR）表達升高而糖皮質激素受體（GR）表達降低，電針干預后MR/GR至正常水平。初步認為電針可通過調節海馬MR與GR之間的動態平衡，恢復受損的海馬結構和功能，從而改善PTSD模型大鼠空間學習記憶能力。進一步研究采用反轉錄聚合酶鏈反應和免疫組織化學方法分別檢測了大鼠海馬神經元型一氧化氮合酶（nNOS）mRNA和蛋白的表達，結果PTSD模型大鼠nNOS mRNA及CA1、CA3區蛋白表達明顯高于正常水平（P＜0.05），而電針干預可使PTSD模型大鼠海馬區異常高表達的nNOS mRNA明顯降低。表明針灸可有效調節CA1、CA3區nNOS蛋白表達，這可能是電針治療PTSD的作用機制之一[36]。

海馬既是調控應激的高級中樞，也是應激的重要靶器官。其功能的正常發揮與GR的調節和N-甲基-D-天冬氨酸受體（NR）2B介導的突觸傳遞有密切聯系。張氏等[37]在研究電針對慢性應激誘導的抑郁模型大鼠NR2B的影響時，發現慢性應激可誘導大鼠海馬內NR2B陽性表達強度顯著降低，而電針干預后NR2B的陽性表達強度有所提高。推測電針可能通過調節NR2B的陽性表達，改善海馬內NR2B介導的突觸傳遞，從而起到治療PTSD的作用。

4 小結

PTSD屬于現代醫學的身心醫學范疇，其治療應從“生物-心理-社會”醫學模式著手。中醫理論強調自然-形神的整體觀，與現在醫學的“生物-心理-社會”模式極為相似，而針灸根植于中醫土壤，屬中醫傳統療法，治療上無論單純毫針針刺，還是電針、針藥結合等，均注重從總體上把握疾病，辨證施治，強調實現形神統一，從而對本病發揮了較好的治療優勢，且因針灸操作簡便、價格低廉、無明顯不良反應，使針灸療法成為臨床治療PTSD的優選方案之一。但是，目前文獻關于針刺干預PTSD的機理研究報道還較少，且絕大部分出自同一課題組，并多以電針干預為主，很少有關單純毫針針刺或傳統針刺手法干預的研究報道。本文也僅從行為學、神經生物學角度揭示了針刺干預PTSD機理的冰山一角，今后尚需從心理、社會等多學科入手，廣泛深入探索針刺干預PTSD的可能機制，為針刺干預PTSD提供更多理論和方法學依據。

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Research Progress in Mechanism of Acupuncture Intervention in Post-traumatic Stress Disorder

HAN Ya-di, ZHANG Yan-feng, YAN Xing-ke (Acumox and Tuina College, Gansu University of

Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China)

Post-traumatic stress disorder (PTSD) is a mental disorder appearing after the body suffers from life-threatening or strong mental trauma. Acupuncture and moxibustion has good efficacy to PTSD caused by recent disaster events. This article summarized domestic research on mechanism of acupuncture intervention in PTSD in recent years, in order to analyze and conclude the neurobiological mechanism of acupuncture intervention in PTSD, and offer some references for the research on efficacy and clinical application of acupuncture intervention in PTSD.

acupuncture; post-traumatic stress disorder; neurobiology; mechanism; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.034

R245

A

1005-5304(2016)01-0130-05

2015-02-04）

（

2015-05-24；編輯：梅智勝）

國家自然科學基金（81460744）；甘肅省自然科學研究基金計劃（1308RJZA150）

嚴興科，E-mail：yanxingke@126.com