中西醫結合治療活動性類風濕關節炎療效與安全性評估

邱明山 張倩 陳進春 徐振興 彭海聰 張怡燕 陳靜 徐明

摘要：目的 觀察中西醫結合治療活動性類風濕關節炎（aRA）的臨床療效及安全性。方法 采用隨機對照方法，將148例aRA患者分為觀察組和對照組各74例。對照組口服甲氨蝶呤和來氟米特，觀察組在對照組治療基礎上辨證服用中藥，療程3個月。觀察2組治療前后臨床癥狀體征、紅細胞沉降率（ESR）、中醫證候積分、DAS28評分等療效指標，并進行安全性觀察。結果 最終完成136例，觀察組69例，對照組67例。2組治療后壓痛關節數、腫脹關節數、ESR、DAS28評分及中醫證候積分均較治療前明顯改善（P<0.01）。治療組壓痛關節數、腫脹關節數、DAS28評分及中醫證候積分均優于對照組（P<0.01）。觀察組總有效率為86.96%（60/69），對照組為76.12%（51/67），差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組顯效率為11.59%（8/69），對照組為5.97%（4/67），差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組藥物不良反應發生率低于對照組（P<0.01）。結論 中西醫結合治療aRA較單純西藥治療能更好地改善DAS28評分及中醫證候，減少藥物不良反應。

關鍵詞：類風濕關節炎；中西醫結合療法；辨證論治；甲胺蝶呤；來氟米特；病情評價

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.007

中圖分類號：R259.932.2 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）01-0031-04

Efficacy and Safety Assessment for Treating Active Rheumatoid Arthritis Patients by Integrated Traditional Chinese and Western Medicine QIU Ming-shan， ZHANG Qian， CHEN Jin-chun， XU Zhen-xing， PENG Hai-cong， ZHANG Yi-yan， CHEN Jing， XU Ming （Department of Rheumatology， The Affiliated Xiamen Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Xiamen 361009， China）

Abstract： Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of integrated traditional Chinese and Western medicine in treating active rheumatoid arthritis （aRA）. Methods A prospective randomized controlled study was carried out. Totally 148 aRA patients were divided into the control group and the treatment group， 74 cases in each group. Control group was treated with MTX （methotrexate） and LEF （leflunomide）， while the treatment group took traditional Chinese medicine based on syndrome differentiation， on the basis of treatment with MTX and LEF. The therapeutic course for all was 3 months. Efficacy indexes， like clinical symptoms and signs， ESR， TCM syndrome integrals， DAS 28 score， and safety indexes were observed. Results This study finally completed 136 cases， including 69 cases in the treatment group and 67 cases in the control group. In the two groups， significant improvement of clinical signs and symptoms， ESR， DAS28， and TCM syndrome integrals after treatment were shown， with statistical significance （P<0.01）. Better effects were obtained in the treatment group in lessening tender joint numbers and swollen joint numbers， DAS28， and TCM syndrome integrals （P<0.01）. The total effective rate of the TCM syndrome efficacy was 86.96% （60/69） in the treatment group， and 76.12% （51/67） in the control group， without statistical significance （P>0.05）. The significant efficiency of the treatment group was 11.59% （8/69）， and the control group was 5.97% （4/67）， with statistical significance （P<0.05）. Adverse reactions occurred fewer in the treatment group than in the control group （P<0.01）. Conclusion Compared with single traditional Chinese medicine， integrated traditional Chinese and Western medicine for treating aRA can better improve DAS28 and TCM syndrome integrals， and reduce the incidence of adverse reactions.

Key words： rheumatoid arthritis； integrated traditional Chinese and Western medicine； treatment based on syndrome differentiation； methotrexate； leflunomide； DAS28

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因尚未明確的自身免疫性疾病，以對稱性、侵蝕性滑膜炎為特征，累及約1%的世界人口[1]。RA屬中醫“痹證（尪痹、頑痹）”“歷節”范疇。本研究采用隨機非盲平行對照方法，在甲氨蝶呤和來氟米特聯合抗風濕的基礎上，配合中醫藥辨證論治，觀察中西醫結合治療RA的療效及安全性。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 根據2009年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟（ACR/EULAR）的RA分類評分標準[2]，評分≥6.0分的患者明確診斷為RA。①受累關節：1個中到大的關節計0分；2～10個中大關節計1分；1～3個小關節計2分；4～10個小關節計3分；超過10個，其中至少1個為小關節計5分。②血清學：類風濕因子（RF）和抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體陰性計0分；2項測試至少有1項低滴度陽性（低滴度定義為超過正常值上限，但不高于3倍正常值上限）計2分；至少有1項高滴度陽性，如滴度超過3倍正常上限計3分。③滑膜炎持續時間：少于6周計0分；6周或更長的時間計1分。④急性期反應物：C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）均正常計0分；CRP或ESR高于正常計1分。

1.1.2 中醫證候診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]及《實用中醫風濕病學》[4]。①寒濕痹阻證：以關節腫脹冷痛，遇寒痛增為主證，舌淡紅、苔薄白，脈浮緊。②痰（濕）瘀痹阻證：關節腫脹日久，僵硬變形，屈伸受限，疼痛固定，口干不欲飲，或皮下結節，舌紫黯、苔白膩或黃膩，脈細澀或細滑。③瘀熱痹阻證：全身肢節酸痛，雙上肢關節痛甚，關節紅腫熱痛，痛如錐刺，晝輕夜重，晨僵，屈伸不利，煩躁懊憹，大便黏滯不暢，溲短赤，舌質紅、苔黃膩，脈滑或滑數。④陽虛寒濕證：以關節腫脹疼痛、強直變形，腰膝酸軟為主證，伴見四末欠溫，喜暖畏寒等，舌淡胖、苔白，脈微細。中醫證型由2位具有豐富臨床經驗的風濕病專業副主任以上中醫師判定，若有爭議再請另一位主任中醫師判定。

1.2 病例納入標準

①符合RA西醫診斷標準及中醫證候診斷標準；②年齡18～80歲；③無相關藥物使用禁忌癥；無影響藥品評價的其他因素，即受試者未接受其他中藥治療或接受過治療但洗脫期>1個月；④被告知治療過程中的相關情況，同意接受治療并參與研究，并簽署知情同意書。

1.3 病例排除標準

①晚期畸形嚴重，關節功能Ⅳ級者；②重疊其他風濕病，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征或嚴重的膝關節炎者；③合并嚴重消化性潰瘍者；④合并心腦血管、肝、腎和血液系統等嚴重疾病者；⑤有精神異常者；⑥妊娠或哺乳期婦女，過敏體質或對多種藥物過敏者；⑦未按規定服藥、不愿合作、無法判斷療效、資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.4 脫落病例標準

①受試者依從性差，影響有效性和安全性評價；②自動退出者；③其他原因退出試驗，失訪或死亡者。

1.5 終止研究標準

①治療中病情加劇或出現嚴重并發癥（該病例按惡化納入統計）；②治療中出現嚴重不良反應；③患者主動要求退出臨床試驗；④用藥療程過半患者臨床癥狀無好轉者（該病例按無效納入統計）。

1.6 樣本量估算與一般資料

樣本量計算依據：初步估算對照組有效率約75%，觀察組有效率約85%，取α=0.10，β=0.20，根據公式n=（Uα+Uβ）22P（1-P）÷（P1-P0）2，得出2組共需134例，加假設本試驗預計的病例退出率為10%，算得每組病例數為74例。

148例RA患者均來源于2010年10月-2014年6月本院風濕科就診患者。按隨機數字表法分為中西醫優化治療組（觀察組）74例（寒濕痹阻證34例，痰瘀痹阻證26例，瘀熱痹阻證11例，陽虛寒濕證3例）和常規治療組（對照組）74例，經齊同性檢驗，2組患者性別、年齡、病程差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究獲本院醫學倫理委員會審議批準。

2 方法

2.1 治療方法

對照組：參照EULAR 2009年推薦的RA治療指南[2]。口服甲氨蝶呤片[上海醫藥（集團）有限公司信誼制藥總廠，批號111003]7.5 mg/周始，此后每周遞增2.5 mg，至15 mg/周維持治療；來氟米特片（福建匯天生物藥業有限公司，批號110102）10 mg/d；雙氯芬酸鈉緩釋片[山德士（中國）制藥有限公司，批號ML011]75 mg/d，按需給藥（關節疼痛時服用，疼痛緩解停服）。12周為1個療程。

觀察組：在對照組治療基礎上配合中醫辨證分型治療。①寒濕痹阻證：治以散寒化濕，方選芥龍溫痹湯（桂枝10 g，制附片10 g，生姜15 g，大棗10 g，炙甘草5 g，白芍15 g，桃仁10 g，地龍10 g，僵蠶10 g，膽南星10 g，芥子6 g，山慈菇5 g）。②痰（濕）瘀痹阻證：治以化痰活血、通絡除痹，方擬化痰通絡方（僵蠶10 g，膽南星10 g，桃仁10 g，地龍10 g，山慈菇5 g，大棗10 g，生姜6 g）。③瘀熱痹阻證：治以清熱活血，方選四妙勇安湯加味（當歸30 g，金銀花10 g，忍冬藤20 g，玄參30 g，甘草20 g，薏苡仁30 g，穿山龍30 g，牛蒡子15 g，僵蠶10 g）。④陽虛寒濕證：治以溫陽化濕、活血通絡，方選陽和湯合真武湯加味（鹿角膠10 g，熟地黃15 g，麻黃6 g，生姜15 g，桂枝10 g，芥子10 g，紅花8 g，制附片10 g，茯苓15 g，白術6 g，黃芪15 g，姜黃10 g，蜂房10 g，炙甘草3 g）。所用飲片均由康美藥業股份有限公司提供，為同一批號產品，由本院制劑室統一煎煮（采用東華原醫療煎藥包裝機），為真空包裝袋煎劑，每劑2袋（約200 mL/袋），冰箱存儲，即時加熱，早晚餐后1 h溫服。每日1劑，12周為1個療程。

2.2 觀察指標

2.2.1 療效性指標 ①治療前后評估關節腫脹數（SJC）、關節壓痛數（TJC），采用視覺模擬程度標尺法（VAS）評估整體健康狀態（GH），檢測ESR、CRP、RF、抗CCP抗體。②治療前后依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]進行中醫證候評分。③治療前后采用DAS28ESR計算軟件進行DAS28評分。 2.2.2 安全性指標 治療2、6、12周各檢測1次血、尿、糞常規，心電圖及肝、腎功能。

2.3 療效標準

參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]評定中醫證候療效，并計算尼莫地平值[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]。顯效：治療后中醫證候積分為0或減少≥70%；有效：治療后中醫證候積分減少≥30%；無效：治療后中醫證候積分減少<30%；惡化：治療后中醫證候積分超過治療前。

2.4 統計學方法

采用SPSS13.0統計軟件進行分析。計量資料以 —x±s表示，組內比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，治療前后組間比較采用協因素方差分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 脫失病例

觀察組中有1例門診患者因節假日未按時隨診服藥中斷而脫落，3例在1個月后因中藥口感不佳難以堅持而退出研究，1例因聯合生物制劑治療而退出；對照組中有4例門診患者因要求服用中藥而退出研究，3例患者因聯合生物制劑治療而退出。共136例完成了整個治療過程并按時進行相關檢查。

3.2 2組治療前后指標比較

治療后2組SJC、TJC、ESR、GH等指標均明顯改善，且觀察組明顯優于對照組（P<0.05），見表2。

3.3 2組治療前后DAS28評分比較

治療后2組DAS28評分均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P<0.05），見表3。

3.4 2組治療前后中醫證候積分比較

治療后2組中醫證候積分均明顯降低，且觀察組中醫證候積分下降更為顯著（P<0.05），見表4。

3.5 中醫證候療效比較

觀察組總有效率與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）；觀察組顯效率顯著優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；2組尼莫地平值比較，觀察組明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結果見表5。

3.6 安全性評價

患者入組時及研究結束時血、尿、糞常規及肝、腎功能檢查各項指標均在正常值范圍內。治療過程中，觀察組3例出現食欲減退，1例胃脘脹悶，均在服用中藥5～7 d后癥狀緩解；2例在治療第6周轉氨酶輕度升高，予甘草甜素、肌苷片口服2周后復查轉氨酶正常；2例口腔潰瘍，均在1周內自行緩解。觀察組不良反應發生率為11.59%。對照組8例腹脹悶、惡心欲嘔，予奧美拉唑、甲氧氯普胺對癥處理后癥狀緩解；7例在治療2～6周時出現轉氨酶輕、中度升高，予甘草甜素、肌苷片口服2～4周后復查轉氨酶正常；2例頭暈，休息后自行緩解；2例口腔潰瘍，均在1周內自行緩解。對照組不良反應發生率為28.36%。2組比較，χ2=4.966，P=0.025，差異有統計學意義。

4 討論

活動期RA病情進展較快，若未能得到有效快速控制，將嚴重影響患者的生活、工作。2008年ACR[5]、2010年EULAR[6]均明確指出：治療RA的主要目標是控制癥狀、預防關節結構損害、保持機體功能和社會角色的正常，盡可能提高患者遠期生活質量，并強調甲氨蝶呤是治療RA的“錨定”藥物，如無禁忌證應包括在初治藥物中。以其為基礎的緩解病情抗風濕藥（DMARDS）聯合用藥已成為風濕病學界公認的RA治療方案[7]。Kremer等[8]隨機雙盲研究表明，來氟米特聯合甲氨蝶呤治療RA較甲氨蝶呤有更好的效果。陸氏等[9]報道二者聯合治療RA，其不良反應發生率與單藥相比明顯增加，不良反應常常是應用DMARDS治療的又一棘手問題。近年來，多種生物制劑的應用使RA的快速、有效控制成為可能，但昂貴的價格、可能的并發癥如感染等不良事件限制其長期、廣泛應用；另外，RA作為自身免疫性疾病亦存在高度異質性，需要個體化的治療方案。個體化的辨證論治恰恰是中醫藥治療的核心。

我們結合歷代醫家對痰瘀致痹的認識，發現痰瘀既是RA的致病因素，又是疾病發展、演變過程的病理產物，是RA發病的重要病理機制[10]。既往動物實驗研究表明，化痰通絡法對膠原誘導性關節炎大鼠的滑膜炎形成具有抑制作用[11]。因此，我們在甲氨蝶呤聯合來氟米特治療基礎上，以化痰活血法（如僵蠶、膽南星、芥子、桃仁等）為基礎進行辨證論治，在緩解病情、提高患者整體健康狀態自我評估、降低疾病活動性、改善中醫證候及減輕不良反應等方面取得較好療效。說明中醫藥辨證論治聯合甲氨蝶呤+來氟米特治療RA在提高療效、減少細胞毒藥物不良反應具有獨特優勢。我們希望今后通過多中心病例對照研究、更長的治療周期來進一步評估其療效，并通過更多的基礎研究來揭示其作用機制。

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（收稿日期：2015-03-01）

（修回日期：2015-03-31；編輯：陳靜）