鼠神經(jīng)生長因子針劑與甲鈷胺片劑序貫治療對(duì)周圍神經(jīng)損傷慢性期患者神經(jīng)功能康復(fù)的臨床研究

?

鼠神經(jīng)生長因子針劑與甲鈷胺片劑序貫治療對(duì)周圍神經(jīng)損傷慢性期患者神經(jīng)功能康復(fù)的臨床研究

錢德才，王乾成，周曉艷，鄧?yán)冢姾橹?/p>

(什邡市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川什邡618400)

【摘要】目的:研究鼠神經(jīng)生長因子針劑和甲鈷胺片劑序貫治療對(duì)5·12汶川地震后什邡市診斷明確的周圍神經(jīng)損傷慢性期(病程大于9個(gè)月)患者神經(jīng)功能康復(fù)的臨床療效。方法:將汶川地震后什邡市診斷明確的周圍神經(jīng)損傷慢性期患者隨機(jī)分為兩組，療程8周。試驗(yàn)Ⅰ組在1～28 d肌肉注射鼠神經(jīng)生長因子，隨后在29～56 d改為口服甲鈷胺。試驗(yàn)Ⅱ組在1～28 d口服甲鈷胺片劑，隨后在29～56 d改為肌肉注射鼠神經(jīng)生長因子針劑。分別在治療前、治療滿28 d和56 d這3個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行肌電圖檢查，對(duì)兩組患者動(dòng)作電位潛伏期的變化進(jìn)行比較分析，并觀察藥物不良反應(yīng)。結(jié)果:試驗(yàn)Ⅰ組與試驗(yàn)Ⅱ組患者的一般人口學(xué)資料無顯著性差異(P =0.48)。試驗(yàn)Ⅰ組與試驗(yàn)Ⅱ組在治療28 d后的神經(jīng)肌肉動(dòng)作電位潛伏期分別為(54.3 +1.7)ms和(53.6 +1.9)ms，與治療前動(dòng)作電位潛伏期進(jìn)行縱向比較，兩組均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.21和P1=0.17)。然而，兩組患者在治療56 d后的神經(jīng)肌肉動(dòng)作電位潛伏期分別為(32.2 +1.8)ms和(31.8 +2.1)ms，與治療前相比，兩組患者的動(dòng)作電位潛伏期均具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P2=0.014和P2=0.008)。兩組患者在治療過程中均沒有發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件。結(jié)論:鼠神經(jīng)生長因子針劑與甲鈷胺片劑序貫使用對(duì)于治療慢性期周圍神經(jīng)損傷患者是安全、有效的。

【關(guān)鍵詞】周圍神經(jīng)損傷;慢性期;鼠神經(jīng)生長因子;甲鈷胺;肌電圖

【Key words】Peripheral nerve injury; Chronic phase; Mouse nerve growth factor; Mecobalamin; Eelectromyogram

周圍神經(jīng)損傷是神經(jīng)內(nèi)科、骨科、神經(jīng)外科的常見病和多發(fā)病。周圍神傷患者的治療時(shí)間長、功能恢復(fù)慢，甚至不恢復(fù)，是臨床常見的棘手問題。周圍神經(jīng)損傷可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙、關(guān)節(jié)腫脹、攣縮畸形、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)失調(diào)綜合征、心理問題等，在2008年5·12汶川地震后，調(diào)查顯示什邡災(zāi)區(qū)周圍神經(jīng)損傷的患者日常活動(dòng)受到嚴(yán)重限制［1］，從而造成嚴(yán)重的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。周圍神經(jīng)損傷急性期，我們可以對(duì)有手術(shù)指征的患者進(jìn)行積極的手術(shù)治療，但神經(jīng)功能恢復(fù)效果不佳，在周圍神經(jīng)損傷后期，除了進(jìn)行康復(fù)治療外，我們目前的治療手段并不多。本研究由北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科、康復(fù)科主持，什邡市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科參與，旨在探討鼠神經(jīng)生長因子針劑與甲鈷胺片劑序貫治療對(duì)5·12汶川地震后什邡市確診的周圍神經(jīng)損傷時(shí)間大于9個(gè)月的慢性期患者神經(jīng)功能康復(fù)的有效性和安全性。

1　資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)

由北京大學(xué)兒科、康復(fù)科、什邡市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科共同對(duì)汶川地震后什邡災(zāi)區(qū)周圍神經(jīng)損傷的患者進(jìn)行篩查，對(duì)疑似周圍神經(jīng)損傷患者進(jìn)行肌電圖檢查，肌電圖結(jié)果提示受損傷神經(jīng)支配的肌肉肌力0～4級(jí)(Lovett分級(jí))，有感覺障礙，肌電圖潛伏期延長、波幅降低、速度減慢或未引出肯定波形及針刺肌電圖顯示纖顫波或正銳波，傳導(dǎo)延時(shí)或不出波的患者為入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

排除中樞神經(jīng)損傷致上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害、局部肌肉肌腱損傷、局部軟組織損傷、手術(shù)原因造成局部瘢痕形成、纖維組織增生、長期接觸有毒物質(zhì)等疑似周圍神經(jīng)損傷的患者。

1.3臨床資料

選取2008年5·12汶川地震后什邡災(zāi)區(qū)周圍神經(jīng)損傷慢性期患者共48例，8例患者由于不愿意參加本次研究而排除，共40例患者納入本次研究，其中有11例患者在研究過程中因故退出，最終有29例患者完成本項(xiàng)研究。其中，男性16例，女性13例，最大年齡77歲，最小年齡6歲，兒童11例。在29例患者中，共檢測(cè)到39條周圍神經(jīng)損傷，單支神經(jīng)損傷的有21例，2支或以上神經(jīng)損傷者8例，左側(cè)肢體神經(jīng)損傷者12例，右側(cè)肢體神經(jīng)損傷者17例，雙側(cè)肢體神經(jīng)損傷者1例，橈神經(jīng)損傷者7例，正中神經(jīng)損傷者7例，尺神經(jīng)損傷者7例，脛神經(jīng)損傷者6例，腓總神經(jīng)損傷者10例，腋神經(jīng)損傷者2例。按隨機(jī)抽樣方法將研究者分為2組:試驗(yàn)Ⅰ組共14例患者，21條周圍神經(jīng)損傷;試驗(yàn)Ⅱ組共15例患者，18條周圍神經(jīng)損傷。兩組患者在年齡、體重質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1，P＞0.05)。

表1　兩組患者年齡和體質(zhì)指數(shù)比較(±s)

表1　兩組患者年齡和體質(zhì)指數(shù)比較(±s)

組別例數(shù)年齡(歲)　BMI(kg/m2)試驗(yàn)Ⅰ組14　40.2　20.9試驗(yàn)Ⅱ組15　38.7　21.4

1.4治療方法

本研究獲得什邡市醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，研究開始前所有患者均簽署知情同意書。兩組患者的治療總療程均為8周。試驗(yàn)Ⅰ組在1～28 d肌肉注射鼠神經(jīng)生長因子針劑18 μg，1次/d，在29～56 d改為口服甲鈷胺片0.5 mg，3次/d。試驗(yàn)Ⅱ組在1～28 d口服甲鈷胺片0.5 mg，3次/d，在29～56 d改為肌肉注射鼠神經(jīng)生長因子針劑18 μg，1次/d。因鼠神經(jīng)生長因子使用說明書建議1次/d，4周為1療程，故本實(shí)驗(yàn)使用時(shí)間均采用28 d。

1.5療效觀察指標(biāo)

在治療前、治療滿28 d和56 d三個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別對(duì)兩組患者進(jìn)行肌電圖檢查，詳細(xì)記錄每位患者的神經(jīng)肌肉動(dòng)作電位潛伏期，并觀察每位患者在治療過程中出現(xiàn)的各種藥物不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間資料差異性比較采用t檢驗(yàn)完成，以P＜0.05作為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的判定標(biāo)準(zhǔn)。

2　結(jié)果

2.1治療前神經(jīng)肌肉動(dòng)作電位潛伏期的比較

治療開始前兩組患者神經(jīng)肌肉動(dòng)作電位的潛伏期見表2，兩組患者的潛伏期比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P =0.54)。

表2　治療前兩組患者的動(dòng)作電位潛伏期比較

2.2治療后神經(jīng)肌肉動(dòng)作電位潛伏期的變化

分別治療28 d和56 d后，試驗(yàn)Ⅰ組和試驗(yàn)Ⅱ組的動(dòng)作電位潛伏期變化見表3，治療滿28 d和治療滿56 d時(shí)動(dòng)作電位的潛伏期分別與本組患者治療前動(dòng)作電位潛伏期進(jìn)行縱向比較。結(jié)果顯示，在治療滿28 d時(shí)，治療前后動(dòng)作電位潛伏期變化無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1= 0.21和P1= 0.17)。然而，在治療滿56 d時(shí)，治療前后動(dòng)作電位的潛伏期差異具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P2=0.014和P2=0.008)。

表3　兩組治療后神經(jīng)肌肉動(dòng)作電位潛伏期的比較

2.3藥物不良反應(yīng)

對(duì)照Ⅰ組有2例發(fā)生注射部位疼痛不適，疼痛可忍受并堅(jiān)持完成療程。對(duì)照Ⅱ組有1例出現(xiàn)惡心癥狀，可自行緩解，能夠堅(jiān)持完成療程。兩者患者均未觀察到嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件。

3　討論

神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是20世紀(jì)50年代初由Rita L Montalcini在小鼠肉瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)神經(jīng)營養(yǎng)因子，NGF對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的正常分化、發(fā)育、成熟、維持功能、損傷修復(fù)等起著重要的生物學(xué)作用，通過與不同受體的相互作用對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生促凋亡或抑制凋亡、維持生長、誘導(dǎo)再生、促進(jìn)分化等兩種完全相反的結(jié)局。NGF的發(fā)現(xiàn)，為神經(jīng)功能損傷后修復(fù)帶來了希望，國內(nèi)外已有大量的研究已經(jīng)證實(shí)NGF對(duì)周圍神經(jīng)再生有密切關(guān)系，并起著重要的作用［2-3］。NGF受體分為高親和力受體TrkA和低親和力受體p75兩種，其中TrkA為NGF的功能性受體，與NGF結(jié)合后可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞合成蛋白和酶，誘導(dǎo)軸突生長、分化、成熟等多種生物學(xué)功能［4］。p75使TrkA與NGF結(jié)合率增加，介導(dǎo)NGF誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸化，逆行運(yùn)輸神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)鞘磷脂水解，識(shí)別配體并與之結(jié)合，通過JNK/P53/Bax通路和神經(jīng)酰胺通路誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡［5-6］。Friede等［7］研究表明，周圍神經(jīng)損傷可誘導(dǎo)成熟的周圍神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞等非神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)NGF及NGF受體，但在正常生理?xiàng)l件下則不表達(dá)。羅永湘等［8］研究表明，周圍神經(jīng)損傷后，其軸突可逆行運(yùn)輸外源性NGF，神經(jīng)損傷的軸突逆行運(yùn)輸?shù)竭_(dá)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)元效應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)軸突延伸及髓鞘化，從而加快神經(jīng)功能恢復(fù)。Gunther等［9］應(yīng)用神經(jīng)生長因子NGF對(duì)21例29條損傷神經(jīng)局部注射或肌注，每日1次，在損傷后3～6個(gè)月感覺及運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)正常和接近正常，表明NGF具有明顯的促進(jìn)神經(jīng)再生作用，且提示神經(jīng)神經(jīng)生長因子的療效有延遲效應(yīng)，連續(xù)長時(shí)間治療可產(chǎn)生顯著的促進(jìn)作用。

在臨床工作中，對(duì)周圍神經(jīng)損傷患者，我們也經(jīng)常使用B族維生素，尤其是維生素B12。而甲鈷胺是維生素B12的衍生物，是蛋氨酸合成酶的輔酶，可促進(jìn)髓鞘卵磷脂和神經(jīng)元內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長。甲鈷胺與普通維生素B12相比，其在周圍神經(jīng)中含量更高。其具有促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)核酸、蛋白、脂肪代謝的作用，加速修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，改善神經(jīng)組織傳遞及代謝礙，甲鈷胺能促進(jìn)感覺神經(jīng)的生長，對(duì)周圍神經(jīng)損傷的恢復(fù)有促進(jìn)作用，無明顯不良反應(yīng)，是一種可以廣泛應(yīng)用于臨床的周圍神經(jīng)病類的藥物。

本研究結(jié)果顯示，鼠神經(jīng)生長因子針劑和甲鈷胺片劑序貫治療對(duì)于周圍神經(jīng)損傷慢性期患者的臨床療效在治療第8周時(shí)開始顯現(xiàn)，神經(jīng)肌肉動(dòng)作電位潛伏期明顯縮短，加速神經(jīng)修復(fù)過程，且不論用藥先后，對(duì)周圍神經(jīng)損傷慢性期患者神經(jīng)功能的改善均具有良好療效，安全性較高，表明周圍神經(jīng)損傷后期，通過外源性給予神經(jīng)生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，在一定程度上滿足了神經(jīng)再生的需要，促進(jìn)了周圍神經(jīng)損傷功能恢復(fù)。NGF在周圍神經(jīng)損傷后再生和修復(fù)中所發(fā)揮的作用已被廣泛認(rèn)可［10］。周圍神經(jīng)損傷后，NGF分泌增加，同時(shí)NGF表達(dá)相應(yīng)增加，保護(hù)受損傷的神經(jīng)元，但該過程的具體機(jī)制目前還未闡明。有研究表明，NGF不是直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，而是經(jīng)過膜受體形成復(fù)合物，逆行運(yùn)輸外源性NGF到達(dá)受損神經(jīng)，以營養(yǎng)神經(jīng)元并促進(jìn)神經(jīng)軸突延伸和髓鞘化［11-12］，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，故全身或局部用藥均能到達(dá)受損部位，起到治療作用。而甲鈷胺可促進(jìn)髓鞘卵磷脂合成和神經(jīng)元髓鞘的形成，促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長，故可以解釋采用序貫療法后，無論使用先后，均可促進(jìn)髓鞘的合成而發(fā)揮協(xié)同作用。此外，甲鈷胺可進(jìn)入受損的神經(jīng)組織，通過神經(jīng)損害區(qū)加速雪旺氏細(xì)胞的分裂及促進(jìn)髓鞘的主要成分磷脂的合成而促進(jìn)神經(jīng)生長，而在神經(jīng)元損傷修復(fù)，NGF能促進(jìn)雪旺氏細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞生長，使髓鞘修復(fù)，誘導(dǎo)軸突、樹突的發(fā)育促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)［13］，故兩者均可在雪旺氏細(xì)胞發(fā)揮作用，形成協(xié)同效應(yīng)。另外，NGF可促進(jìn)再生周圍神經(jīng)的毛細(xì)血管生成，改善周圍神經(jīng)的血液供應(yīng)［14］，改善細(xì)胞生長的環(huán)境，神經(jīng)纖維修復(fù)所需的各種營養(yǎng)物質(zhì)能夠到達(dá)受損傷處，為損傷修復(fù)提供有力的物質(zhì)保障，從對(duì)神經(jīng)纖維的再生起到重要作用，而毛細(xì)血管的生成等均需要一定的時(shí)間，故可以解釋本實(shí)驗(yàn)的陽性結(jié)果等到58 d后才出現(xiàn)。外源性NGF應(yīng)用到體內(nèi)后，受多種因素影響，如使用途徑、方式、劑量等均有一定的關(guān)系，考慮到周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)修復(fù)的病理生理機(jī)制復(fù)雜，參與因素眾多，且彼此間有相互影響，故對(duì)周圍神經(jīng)損傷的治療應(yīng)從多環(huán)節(jié)、多層面、多靶點(diǎn)綜合進(jìn)行，以求獲得更理想的效果。

周圍神經(jīng)損傷在臨床中非常常見，在周圍神經(jīng)損傷的后期，除了進(jìn)行康復(fù)治療外，我們的手段不多，神經(jīng)功能進(jìn)一步恢復(fù)的難度較大，所需治療時(shí)間長，且患者功能恢復(fù)較慢，甚至無法恢復(fù)而成為周圍神經(jīng)損傷治療中的一項(xiàng)棘手的問題。目前對(duì)于周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)再生的研究主要集中在實(shí)驗(yàn)研究階段，其機(jī)制尚未闡明，臨床研究還很少，我們的研究提示神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺對(duì)周圍神經(jīng)具有保護(hù)作用和促進(jìn)受損神經(jīng)再生的作用，有一定的臨床療效，安全性也較高，在臨床上有廣闊的應(yīng)用前景。此外神經(jīng)生長因子的療效有一定延遲效應(yīng)，若條件允許，可適當(dāng)合理的延長用藥時(shí)間，增加療效，且無明顯不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

［1］王翠，黃真，席宇誠，等.汶川地震后什邡市周圍神經(jīng)損傷患者調(diào)查分析［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2011，26(9):818-821.

［2］柳川.神經(jīng)生長因子與神經(jīng)損傷［J］.中華神經(jīng)外科雜志，1993，9(2):109.

［3］Yip HK，Grafstein B.Effect of nerve growth factor on regeneration of goldfish optic axons［J］.Brain Res，1982，238(2):329-339.

［4］Santee SM，Owen-Schaub LB.Human tumor necrosis factor receptor p75/80 (CD120b)gene structure and promoter characterization［J］.J Biol Chem，1996，271(35):21151-21159.

［5］Becker EB，Howell J，Kodama Y，et al.Characterization of the c-Jun N-terminal kinase-BimEL signaling pathway in neuronal apoptosis［J］.J Neurosci，2004，24(40): 8762-8770.

［6］Kogner P，Barbany G，Dominici C，et al.Coexpression of messenger RNA for TRK protooncogene and low affinity nerve growth factor receptor in neuroblastoma with favorable prognosis［J］.Cancer Res，1993，53(9):2044-2050.

［7］Friedel RH，Schnurch H，Stubbusch J，et al.Identification of genes differentially expressed by nerve growth factor and neurotrophin-3-dependent sensory neurons［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1997，94 (23):12670-12675.

［8］羅永湘，方煌，龐清江，等.神經(jīng)生長因子對(duì)周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維再生的影響［J］.中華手外科雜志，1997，13(1):3-5.

［9］Gunther K，Leier J，Henning G，et al.Prediction of lymph node metastasis in colorectal carcinoma by expression of chemokine receptor CCR7［J］.Int J Cancer，2005，116(5):726-733.

［10］Sun W，Sun C，Zhao H，et al.Improvement of sciatic nerve regeneration using laminin-binding human NGF-beta［J］.Plos One，2009，(7):61-80.

［11］Kim HC，Cho YJ，Ahn CW，et al.Nerve growth factor and expression of its receptors in patients with diabetic neuropathy［J］.Diabet Med，2009，26(2):1228-1234.

［12］Aloe L，Rossi S，Manni L.Altered expression of nerve growth factor and its receptor in the kidneys of diabetic rats［J］.J Nephro，2011，24(6):798-805.

［13］閆劍群，趙晏.神經(jīng)生物學(xué)概論［M］.西安:西安交通大學(xué)出版社，2003:183.

［14］張玉波，伍亞民，楊恒文，等.NGF促進(jìn)周圍神經(jīng)再生過程中對(duì)血管生成的影響［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，27 (14): 1463-1466.

(學(xué)術(shù)編輯:吳碧華)

論著

Clinical research of the efficacy analysis on sequential treatment of mouse nerve growth factor injections and sequential mecobalamin tablets in patients with peripheral nerve injury in the chronic phase

QIAN De-cai，WANG Qian-cheng，ZHOU Xiao-yan，DENG Lei，ZHONG Hong-zhi

(Department of Neurology，Shifang People’s Hospital，Shifang 618400，Sichuan，China)

【Abstract】Objective: To investigate the efficacy analysis on sequential treatment of mouse nerve growth factor injections and mecobalamin tablets in patients with peripheral nerve injury in the chronic phase (More than 9 months duration)after the earthquake in Shifang City.Methods: After the earthquake on the diagnosis of peripheral nerve chronic injury clear Shifang patients were divided into two groups，GroupⅠ: In 1-28 days intramuscular injection of mouse nerve growth factor; In 29-56 days to oral methylcobalamin tablets.GroupⅡ: In 1-28 days of oral tablets mecobalamin; In 29-56 days to intramuscular injection of mouse nerve growth factor.Before treatment，at least 28 days，56 days，EMG testing were performed on a comparative analysis of the test results and observed adverse drug reactions.Results: Experimental groupⅠand groupⅡwas no significant difference (P =0.48)，Experimental groupⅠand groupⅡfor 28 days after their neuromuscular action potential without significantly shorter latencies (P1=0.21，P1=0.17)，the difference was not statistically significant.56 days after treatment，neurological muscle action potential latency was shorter，and the difference was statistically significant (P2= 0.014，P2= 0.008)。Conclusion: Mouse nerve growth factor injections combined mecobalamin tablets treatment of patients with chronic peripheral nerve injury，there is a good effect to improve their neurological function.

作者簡介:錢德才(1963-)，男，四川綿竹人，主任醫(yī)師，主要從事腦血管及周圍神經(jīng)病變的臨床工作及相關(guān)研究。E-mail: qdc.sf@163.com

基金項(xiàng)目:國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃-863課題(2008AA22404)

收稿日期:2014-12-09

doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2015.03.08

【文章編號(hào)】1005-3697(2015)03-0306-04

【中圖分類號(hào)】R745

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間: 2015-6-19 17∶39網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20150619.1739.005.html