血必凈聯合烏司他丁靜脈注射對ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中相關細胞因子的影響

血必凈聯合烏司他丁靜脈注射對ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中相關細胞因子的影響

周娜1，李來傳2，史有奎2，袁洲杰2，王穎穎3

(1濰坊醫學院，山東濰坊261042；2濰坊醫學院附屬醫院；3昌樂縣人民醫院)

摘要：目的探討血必凈聯合烏司他丁靜脈注射對ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中相關細胞因子的影響。方法 將100例ARDS患者隨機分為A、B、C、D組各25例，均予對癥支持治療；在此基礎上B組加烏司他丁靜脈注射，C組加血必凈靜滴治療，D組加血必凈靜滴與烏司他丁聯合靜脈注射治療，療程均7 d。各組分別于治療前及治療第4、7天采用雙抗ELISA法檢測支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8，記錄住院期間機械通氣時間、住ICU時間、治療后7 d生存率、不良反應。結果治療后與其他各組比較，D組支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平下降最明顯，機械通氣時間、住ICU時間最短，治療后7天生存率最高，差異均有統計學意義(P均<0.05)；且D組未見不良反應明顯增加。結論 血必凈聯合烏司他丁靜脈注射可顯著降低ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平。

關鍵詞：急性呼吸窘迫綜合征；血必凈;烏司他丁；支氣管肺泡灌洗液；細胞因子

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.45.027

中圖分類號：R714.253文獻標志碼：B

收稿日期：(2015-07-08)

通信作者：李來傳

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是指由心源性以外的各種肺內外致病因素導致的急性進行性呼吸衰竭，是急性肺損傷發展到后期的典型表現，起病急驟，病死率高[1]。研究[2]發現，機體內炎癥反應與氧化性肺損傷有協同作用，是導致ARDS發生的主要因素。血必凈可通過不同途徑調控ARDS患者的炎癥反應，有滅活炎癥介質的功效[3，4]。2013年11月～2015年5月，我們通過探討血必凈聯合烏司他丁靜脈注射對ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中相關細胞因子的影響，為尋求其最佳治療方案提供依據。

1資料與方法

1.1臨床資料ARDS患者100例，男67例、女33例，年齡41～79(55.93±7.86)歲。均符合2000年中華醫學會呼吸病學分會制定的ARDS診斷標準[5]，患者急性起病，有急性肺損傷/ARDS的高危因素，氧和指數<200，胸部X線檢查結果示兩肺浸潤陰影。排除慢性心、肝、腎等器官系統疾病、惡性腫瘤、已接受相關治療且結果影響觀察指標。按隨機原則將患者分為A、B、C、D組各25例，各組性別、年齡等比較差異無統計學意義。患者及家屬均知情同意。

1.2治療方法各組均采用基礎治療，包括抗感染、機械通氣等對癥支持治療。B組予烏司他丁針20萬U加入10 mL生理鹽水靜脈推注，C組予血必凈100 mL加入100 mL生理鹽水靜脈滴注，D組予烏司他丁針20萬U加入10 mL生理鹽水靜脈推注、血必凈100 mL加入100 mL生理鹽水靜脈滴注。以上均12 h 1次，均治療7 d。

1.3支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8檢測各組患者均于入ICU即刻(治療前)及治療第4、7天于局麻下將纖維支氣管鏡插入右肺中葉的支氣管，將其前端深入支氣管分支開口，注入37 ℃滅菌生理鹽水30～50 mL，以-19.95～-13.3 kPa的壓力吸出支氣管肺泡灌洗液，共灌洗3次，生理鹽水總量100～200 mL，回收液為鹽水總量的40%以上為回收成功。收集支氣管肺泡灌洗液于硅油處理的容器中，容器周圍用冰塊包圍，及時送檢。采用雙抗-ELISA法檢測TNF-α、IL-6和IL-8。

1.4臨床指標觀察 記錄各組住院期間機械通氣時間、住ICU時間、治療后7天生存率以及各組治療期間發生的不良反應。

2結果

2.1各組治療前后支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平比較結果見表1。

2.2各組機械通氣時間、住ICU時間、治療后7天生存率比較A組機械通氣時間、住ICU時間、治療后7天生存率分別為(11.08±2.99)、(12.56±2.80)d及40%(10/25)，B組分別為(10.16±2.75)、(11.28±2.99)d及56%(14/25)，C組分別為(9.16±2.93)、(10.16±2.79)d及68%(17/25)，D組分別為(8.05±3.04)、(9.32±2.63)d及80%(20/25)。A、B、C、D組機械通氣時間、住ICU時間依次減少，D組最少(P均<0.05)；而治療后7天生存率逐漸升高，D組最高(P均<0.05)。

表1　各組治療前后支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平比較

注：與A組同期比較，*P<0.01；與B組同期比較，#P<0.01；與C組同期比較，△P<0.01；與同組治療前比較，▲P<0.05，▼P<0.01。

2.3各組不良反應比較治療過程中A、B組未見明顯不良反應；C組發生大便潛血4例、過敏反應(全身多處皮疹)3例；D組發生惡心1例。

3討論

肺內炎癥介質和抗炎介質的平衡失調是ARDS發生發展的關鍵環節。在ARDS發病過程中，各種炎癥細胞分泌的IL-6、IL-8和TNF-α等促使機體產生趨化因子、氧自由基及蛋白酶等，擴大炎癥反應，促進肺透明膜形成，肺毛細血管通透性增加，最終導致ARDS發生[6,7]。現有研究[8,9]證實，TNF-α是ARDS的啟動因子之一，可使多型核白細胞在肺內聚集、黏附、損傷肺毛細血管內皮細胞膜，并產生多種炎癥介質。IL-1β、IL-6、IL-8與炎癥損傷過程密切相關，尤其IL-6可用于評價患者炎癥反應程度。

血必凈注射液主要有效成分為紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等，具有活血化瘀、清熱涼血、菌毒并治等功效，有拮抗內毒素，抑制多種炎癥介質釋放，改善凝血功能和微循環狀態等作用[3,10]。王光權等[11]研究表明，血必凈注射液可通過降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平而對大鼠的急性肺損傷發揮保護作用。烏司他丁是由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶抑制作用的糖蛋白，對肝臟、腎臟和肺均有較強的保護功能[12]。通過下調已升高的促炎癥因子水平和上調抗炎癥因子水平，阻止炎癥因子與白細胞的相互作用，從而減少炎癥介質對肺組織的損傷[13]。

本研究結果顯示，四組患者治療第4、7天支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6和IL-8水平均較治療前下降，且經血必凈聯合烏司他丁治療后的D組下降幅度最大；A、B、C、D組機械通氣時間、住ICU時間依次減少，而治療后7 d生存率依次升高，表明血必凈、烏司他丁均能降低支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平，但二者聯合可從不同作用點、不同作用機制，進行多靶點阻斷，使TNF-α、IL-6和IL-8水平下降更明顯。C組發生大便潛血4例、過敏反應3例，D組發生惡心1例。原因可能是血必凈注射液中含有紅花、丹參，有報道紅花、丹參可引起出血、過敏。但治療時血必凈注射液往往與其他藥物聯用，很難確定究竟是哪一種藥物引起的反應，但均在治療后緩解。

綜上所述，血必凈聯合烏司他丁靜脈注射可顯著降低ARDS患者支氣管肺泡灌洗液中TNF-α、IL-6、IL-8水平。

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