醫源性肉毒毒素中毒的臨床表現及救治原則

吳曉軍 金蓉 劉穎 王曼 楊軍 王琳

·論著·

醫源性肉毒毒素中毒的臨床表現及救治原則

吳曉軍 金蓉 劉穎 王曼 楊軍 王琳

目的 探討醫源性肉毒毒素中毒的臨床表現及救治原則。方法 共收治了96例以美容為目的注射肉毒毒素后導致中毒的患者，采用肉毒抗毒素注射進行救治，并輔以支持療法。結果 根據中毒具體情況，在給予肉毒抗毒素、系統性支持療法以及對癥治療后，能迅速控制病情，有效改善癥狀體征，預后良好，所有患者均未出現進一步中毒的嚴重反應。結論 注射肉毒毒素中毒后，盡早給予肉毒抗毒素和相應支持治療是十分必要和有效的。

肉毒毒素 中毒 救治

A型肉毒毒素中毒是由肉毒梭狀芽孢桿菌外毒素引起的嚴重的麻痹性疾病。肉毒桿菌是生物界已知肉毒梭菌Hall株經發酵制備而得，毒性超強，被歸為威脅公共安全的A類生物戰劑，達到一定劑量可致人中毒甚至死亡。衡力說明書中標注其推算中毒量和致死量是2 500～3 500 U，一次用量建議不超過500 U。注射美容的一般用量為100～200 U，也可達400～500 U，遠低于中毒量，并且只是注射到局部肌肉組織。所以肉毒毒素注射美容，只要按照醫學常規正確使用，一般不會出現嚴重中毒情況。然而，近來醫用肉毒毒素中毒一度有爆發趨勢，多地出現不同程度的肉毒毒素中毒事件，主要是非法假冒產品引起的。非法假冒肉毒毒素，其制備工藝、技術都無法達到安全要求，產品的毒性控制和藥理穩定性無法保證，而其中任何一個環節出現問題都有可能是致命的。甚至一些非法假冒產品標注50 U或100 U的肉毒毒素含量，實際含量卻是幾百甚至上千單位。本文旨在探討醫源性肉毒毒素中毒的臨床表現及救治原則。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

2016年3月至6月間，接收因注射肉毒毒素進行美容治療而導致中毒的患者96例，其中注射瘦小腿36例，注射瘦咬肌48例，注射除皺1例，其他肉毒毒素注射項目11例。分別于注射后1 d至2周出現全身乏力、頭痛、頭暈等癥狀，繼而出現眼瞼下垂、瞳孔擴大、復視、斜視及眼內外肌癱瘓、抬頭困難、口腔分泌物增多等癥狀。重癥患者出現吞咽、咀嚼、言語、呼吸困難，視覺模糊等癥狀。潛伏期越短，病情越重，高峰期過后癥狀逐漸緩解，呼吸、吞咽及言語困難先行緩解，隨后其他肌肉癱瘓也逐漸恢復，視覺恢復較慢，有時需數月之久。

1.2 治療方法

收治后立即以最快速度申請肉毒抗毒素進行注射，并輔以支持療法。首先進行肉毒抗毒素注射前皮試：首次劑量1 000單位，用氯化鈉注射液將抗毒素稀釋10倍 （0.1 mL抗毒素加0.9 mL氯化鈉注射液），在前掌側皮內注射0.05 mL，觀察30 min。注射部位無明顯反應者，即為陰性，可在嚴密觀察下直接注射抗毒素。如注射部位出現皮丘增大、紅腫、浸潤，特別是形似偽足或有癢感者，為陽性反應，必須用脫敏療法進行注射治療。皮試時如注射局部反應特別嚴重或伴有全身癥狀，如蕁麻疹、鼻咽刺癢、噴嚏等，則為強陽性反應，應慎重考慮是否使用抗毒素進行治療。如必須采用肉毒抗毒素進行治療，則必須在抗過敏治療與搶救措施充分具備的情況下方可實施。

1.3 肉毒抗毒素使用方法

①皮下注射：上臂三角肌附著處注射；②肌內注射：上臂三角肌中部或臀大肌外上部；③靜脈注射：皮下或肌內注射無異常者方可采用，且注射后需要觀察30 min。一般第1次注射10 000～20 000 IU，以后視病情決定，每隔約12 h注射1次。只要病情開始好轉或停止發展，即可酌情減量或延長間隔時間?？苟舅刂委熆偭恳曋卸景Y狀的輕、中、重，一般分別為6、10、20萬單位。

1.4 輔助治療

包括絕對臥床、輸液、給予營養神經藥物（彌可保、胞磷膽堿鈉、吡拉西坦片等）和大劑量Vit B復合物，注意保持呼吸道通暢、給氧。如有呼吸系統障礙，需采用氣管插管和呼吸機輔助治療，并細致護理。

2 結果

在給予肉毒抗毒素、系統性支持療法和對癥治療后，能迅速控制病情，有效改善癥狀體征，預后良好，本組均未出現進一步中毒的嚴重反應。

3 討論

3.1 肉毒抗毒素治療

目前肉毒素治療性抗體中只有馬血清多克隆抗體被用于臨床，而國內唯一的肉毒抗毒素是由蘭州生物制品研究所生產的，主要成分是經胃酶消化后的馬肉毒免疫球蛋白，規格為10 000 IU/瓶（A型）。

抗體中和作用可能通過直接中和與間接中和發揮作用，直接中和作用指的是中和抗體與毒素結合，封閉其受體結合位點或改變毒素的構象，從而阻止毒素與相關細胞受體的結合及進入細胞內部；間接中和作用是指中和抗體與毒素結合后形成免疫復合物，而免疫復合物易被巨噬細胞吞噬消除并且可以激活補體系統促進毒素清除。

一般認為肉毒素的半衰期為10 h左右，注射24 h約代謝60%，所以理論上來說，注射肉毒素出現中毒癥狀后再使用肉毒抗毒素治療，救治的效果可能非常有限，認為肉毒抗毒素只對食物性肉毒素中毒患者有效，對注射性肉毒素中毒患者不會有明顯的治療效果。但我們在臨床中卻發現結果相反。無論中毒癥狀輕重，患者應用肉毒抗毒素治療后癥狀均明顯控制并改善。即使中毒超過2周的患者，使用肉毒抗毒素后癥狀改善依然非常明顯。當然，越早治療，癥狀、體征改善越明顯。

目前，肉毒抗毒素屬國家嚴控藥物，從申報到藥物配送，需要數天時間，所以一旦收治肉毒素中毒患者，需馬上進入上報-申請-配送程序，才能及時領取肉毒抗毒素實施治療，否則會延誤抗毒素的有效治療。另外，肉毒抗毒素對于人體而言屬于異源蛋白，9%的人使用后可能會引起過敏反應，同時還存在潛在病毒污染等問題，需謹慎應用。正在研發的單克隆抗體和基因工程抗體具有諸多優勢，但還未投入臨床應用。

3.2 支持療法

支持療法是治療過程中非常重要的環節，特別是在一時沒有肉毒抗毒素的情況下，支持療法和對癥治療幾乎成為唯一有效的救治手段。臥床休息、加強營養、給予神經營養藥物、補充大量的多種維生素，以及有效的對癥治療，是最優的解救措施。對伴有呼吸困難的患者，要注意改善呼吸功能及加強呼吸道監護，這是轉危為安的關鍵。肉毒素中毒時，患者呼吸肌麻痹既可緩慢發生也可迅速發生，所以監管患者呼吸功能十分重要，一旦發現存在CO2潴留和（或）呼吸性酸中毒時，應立刻采取有效措施。必要時立即氣管插管或氣管切開，實施機械通氣以保證足夠的通氣量，同時重視呼吸道感染的預防。輔助呼吸原則是：早上晚撤。

［1］ 何星，苗承輝，李小娟，等.注射用A型肉毒毒素的生物學特性及質量分析［J］.中國生物制品學雜志，2012，25（11）：1488-1491.

［2］ 余云舟，孫志偉，鄭濤，等.肉毒毒素防治藥物的研究進展［J］.軍事醫學，2012，36（12）：954-958.

［3］ 游哲榮，王景林.肉毒毒素疫苗及治療性抗體的研究進展［J］.軍事醫學，2013，37（7）：550-554.

The Clinical Manifestation and Treatment Principle of Intoxication of Iatrogenic Botulinum Toxin

WU Xiaojun，JIN Rong，LIU Ying，WANG Man，YANG Jun，WANG Lin.Shanghai Ninth People's Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200011，China.Corresponding author：JIN Rong
（E-mail：jinrong1111@126.com）.

Objective To explore the clinical manifestation and treatment principle of intoxication of iatrogenic botulinum toxin.Methods Ninty－six patients with intoxication due to injection of botulinum toxin for beauty were treated with antitoxin injection and supporting treatments.Results Based on the specific intoxication，after making the treatment with antitoxin，systematic supporting treatments and purposeful treatments，the patients'symptoms and signs were quickly controlled with better prognosis and without further severe reaction.Conclusion It is very necessary and urgent to give the antitoxin and corresponding treatments after intoxication of botulinum toxin injection.

Botulinum toxin；Intoxication；Treatment

R622

A

1673－0364（2016）04－0254－02

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.04.012

200011 上海市 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院。

金蓉（E-mail：jinrong1111@126.com）。

（2016年7月18日；

2016年8月9日）