腦血流調節在腦血管再通治療中的應用

趙韌，靳航，郭珍妮，呂珊，楊弋

卒中是國際上致死率、致殘率最高的疾病之一，其中以缺血性卒中最為常見[1]。目前國內外學者廣泛認可對缺血性卒中采用適合的血管再通方法，盡早獲得有效再通，可以挽救缺血半暗帶，縮小梗死灶范圍，減少神經功能缺損癥狀，并改善遠期臨床預后[2-3]。

國內外關于腦血流調節和血管再通治療關系的研究層出不窮，很多研究者們認為腦血流調節可作為再通治療方案選擇及評估再通預后的重要工具。本文就腦血流調節在缺血性腦血管病血管再通治療中的研究及應用做一簡要綜述。

1 腦血流調節

腦血流調節主要包括腦血流自動調節（cerebral autoregulation，CA）、腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR），亦稱腦血流儲備（cerebrovascular reserve，CVR）及神經血管耦聯（neurovascular coupling，NVC）三方面。CA[4]是指人體動脈血壓在一定范圍內波動，腦內微小動脈通過收縮或舒張，最終保持腦血流量相對穩定的現象。長期血壓過高或過低，CA均會受損甚至消失，此時腦血流量隨血壓被動升降，進而導致腦卒中等疾病的發生，其對于維持缺血半暗帶的腦血流供應也是極其重要的。CVR是指在血管活性物質刺激下，腦血管代償性舒張或收縮，保持腦血流量相對穩定的能力。這些血管活性物質包括二氧化碳、乙酰唑胺等[5]。NVC在腦局部代謝產物對局部血流的調節中發揮至關重要的作用。其中大腦的神經元細胞、星形膠質細胞及顱內血管的平滑肌細胞、內皮細胞和周細胞參與了此調節機制[6]。NVC實現了在維持全腦血流量相對穩定的情況下快速有效地調節局部腦血流量以適應腦代謝的需求。腦血流調節已被廣泛應用于評價不同狹窄程度血管的功能、側支循環的建立情況及預知卒中的發生風險等方面[7]。

2 血管再通治療與腦血流調節

對缺血性卒中患者及時開通責任血管，恢復腦缺血半暗帶的血液供應，可以挽救患者生命，減少神經功能缺損，并改善遠期臨床預后。

目前臨床中，急性腦缺血事件再通治療方法主要包括靜/動脈溶栓、機械或橋接取栓。慢性腦缺血事件再通主要采用頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）、支架植入術（carotid angioplasty stent placement，CAS）及球囊擴張術等。

2.1 頸動脈內膜剝脫術及血管內支架植入術與腦血流調節相關性研究 CEA對癥狀性頸動脈狹窄患者腦血流調節能力的改善作用較為確切[8]。Telman等[9]應用經顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）檢測48例有癥狀或無癥狀的單側頸內動脈（internal carotid artery，ICA）重度狹窄患者行CEA前后的CVR，結果顯示有癥狀組狹窄側CVR較無癥狀組狹窄側CVR明顯降低，術后兩組CVR均顯著提高，表明解除血管狹窄后CVR可得到改善。但是，目前對無癥狀頸動脈狹窄患者進行預防性CEA治療仍存在爭議。有研究表明狹窄程度在70%及以上且年齡在75歲以下的無癥狀頸動脈狹窄患者接受頸CEA后，卒中5年發生率從12%降至6%，但此獲益僅在術后并發癥控制在3%以內時存在[10]。腦血流調節功能檢測可以評估無癥狀ICA嚴重狹窄患者的預后，常規測定腦血流調節能力或許可為臨床上篩選預防性頸內動脈血管再通術獲益人群提供重要參考。

在CAS方面，Sanchez-Arjona等[11]對60例患者分別在CAS術前1 d、術后6 h、術后30 d測定CVR，觀察其變化情況，結果表明術后患者雙側CVR均得到改善，病變側尤為顯著，且在術后30 d內持續改善。Tang等[12]的研究也證實了頸動脈狹窄的患者腦血流自動調節能力在CAS后可得到有效改善。Xiping Gong等[13]對57例大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）狹窄的患者進行支架植入術前后CA測定，結果顯示11例術后患者的CA均有顯著改善。此外，對其中3例MCA重度狹窄（＞90%）但CA正常的患者行數字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）檢查發現，狹窄同側大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）或大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）起到了完全代償作用，且臨床癥狀較輕。對這3例患者行電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）灌注成像亦表明腦血管代償性擴張。以上結果表明腦血流調節受損程度及患者狀態與血管狹窄程度及側支循環代償情況均密切相關，CA是綜合了兩者以準確評估再通術的可靠指標。

Reinhard等[14]對58例單側ICA狹窄患者血管再通前后的CA及CVR同時進行研究，其中41例行CEA，17例行CAS，應用TCD聯合血壓自然波動法分別對術前、后3 d的CA及CVR進行測定。研究結果表明血管再通前，狹窄側CA較對側顯著受損，狹窄越嚴重，CA受損越明顯。再通治療后受損CA早期即可得到顯著改善，幾乎可以達到對側的水平。與此同時，狹窄側術后CVR較術前亦得到改善，但未恢復到對側水平，與CA結果并不一致，說明CA與CVR的生理機制并不完全相同。研究結果還表明術后CA改善程度與術前狹窄嚴重程度顯著相關。

2.2 血管內溶栓治療 對于急性超早期缺血性卒中，靜脈溶栓是唯一無創的血管再通方法。2013年美國心臟協會聯合卒中學會發布的急性缺血性卒中早期治療指南[15]指出，對于符合適應證的患者，建議將重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療作為首選治療方案。Reinhard等[16]為研究rt-PA溶栓是否損害CA，對16例施行rt-PA溶栓（動脈內、靜脈內或兩者兼用）的患者，應用TCD聯合血壓自然波動法測定CA，研究發現rt-PA溶栓無效的嚴重缺血性卒中患者5 d后，雙側CA進行性破環，梗死側更顯著，而rt-PA溶栓成功的輕型卒中患者，雙側CA均完好。

3 血管再通術后腦過度灌注綜合征與腦血流調節

腦過度灌注綜合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）是血管再通后的少見嚴重并發癥[17-18]。各種血管再通方法均有引起CHS的風險[19-21]，主要表現為頭痛、局灶性癲癇發作和神經功能缺損[22]。如不能對其盡早識別和及時治療，腦組織將發生嚴重水腫、出血或蛛網膜下腔出血等，導致患者的不良預后甚至死亡[23-24]。大多數患者在CHS早期癥狀及體征并不明顯，極易被忽視，從而錯過及時、正確的干預，病情迅速惡化，危及生命[25-26]。多數學者認為再通術后CHS的發生機制與患者腦血流調節能力受損、高血壓及腦灌注增加密切相關。其中，血管內皮功能障礙介導的氧自由基生成導致腦血流儲備能力及腦血流自動調節能力受損在此機制中發揮著極其重要的作用[27-28]。

因此，血管再通術前、后常規進行腦血流調節能力檢測評估CHS發生風險，對于治療方案選擇、減少術后并發癥及預后評估有極其重要的臨床價值。

Hosoda等[29]運用單光子發射計算機體層攝影（single photon emission computed tomography，SPECT）技術，對26例單側ICA狹窄患者分別在靜息狀態和乙酰唑胺激發試驗下測定CEA前后1 d、1個月的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和CVR，發現CVR受損組術后1 d術側CBF明顯增高，而CVR正常組無此現象。該研究提示CEA術前CVR受損的患者術后發生過灌注或者再灌注損傷的危險更大。Sfyroeras等[30]對29例ICA支架植入術后患者進行研究，發現術后過灌注的2例患者均為術前CVR嚴重耗竭者，該研究提示頸動脈支架植入術后過度灌注可能與CVR嚴重受損有關。Komoribayashi等[31-33]的研究也得出一致的結論，認為術前監測CVR可以識別術后發生過灌注的高危患者，需要更嚴格的管控此類患者血壓。因此，如不考慮腦血流調節受損程度，對腦動脈狹窄患者“常規”行血管再通治療，極有可能適得其反，增加手術風險。

Kim等[34]研究發現CVR降低的患者行CEA時需要頸動脈分流的比例明顯高于CVR正常者，進一步證實了CVR是唯一能夠預測是否需要分流的因素，術前行CVR測定對選擇CEA術式有重要意義。

綜上，腦血流調節測定對選擇性再通治療人群、準確制訂治療方案、評估再通后臨床轉歸具有極其重要的價值。目前腦血流調節功能檢測方法尚缺少統一的“金標準”，其在急性腦缺血事件超早期靜脈溶栓治療及血管內治療（動脈溶栓、機械取栓或橋接治療）方面的研究較缺乏，需要更多更深入的研究，為腦血管疾病尋找新的治療靶點，為個體化、精準選擇缺血性卒中防治方案提供強有力的參考價值。

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