卒中相關性肺炎診療進展

單凱，郭偉

自2003年德國科隆大學附屬醫院Hilker教授等[1]首次提出卒中相關性肺炎（strokeassociated pneumonia，SAP）的概念以來，SAP逐漸受到學者的重視。為提高SAP的診療水平，我國于2010年發布了《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》[2]。近年來隨著研究的深入，SAP危險因素、病理生理機制及診療策略等方面取得了諸多進展。

1 定義和概況

長期以來SAP的定義相對籠統，相關術語繁多，部分文獻以卒中相關性胸腔感染、卒中相關性下呼吸道感染、卒中相關性急性呼吸綜合征、吸入性肺炎或卒中后肺炎等名稱術語表示。依據2010年中國專家共識意見，SAP是指原無肺部感染的卒中患者在急性期所患的感染性肺實質（含肺泡壁即廣義上的肺間質）炎癥[2]。英國卒中與血管研究中心Smith教授領導的卒中并發肺炎共識（Pneumonia in Stroke Consensus，PISCES）研究組近期發布共識：鑒于肺炎的概念在全球范圍內被普遍接受和熟悉，建議將卒中急性期所并發的一系列下呼吸道感染統稱為SAP；并將SAP發病時間限定為卒中發病7 d內[3]。

SAP是卒中重要的并發癥之一，其發生率為5%～30%。SAP多出現于卒中發病后1周之內，尤其是發病后3 d左右。多項研究表明，SAP不但顯著延長患者住院時間、增加醫療費用，而且是致殘率和致死率升高的重要危險因素[4-7]。

卒中并發SAP的臨床常見危險因素包括：老年、男性、吸煙史、糖尿病、高血壓、心房顫動、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、吞咽困難、喂養方式、機械通氣、應用抑酸藥物、預防性應用抗生素、卒中類型、部位和嚴重程度等。基于上述危險因素，國內外學者通過研究分析提出了多項SAP風險評估工具。2012年，Hoffmann等[8]基于德國15 335例缺血性卒中病例研究，制定了A2DS2評分量表以評估SAP風險。A2DS2評分量表總分為10分，其中年齡≥75歲（age，縮寫A）1分，心房顫動（atrial fibrillation，縮寫A）1分，吞咽困難（dysphagia，縮寫D）2分，男性（male sex，縮寫S）1分，卒中嚴重程度（stroke severity，縮寫S）總分為5分，按照美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分值分為輕度（NIHSS≤4分）為0分，中度（NIHSS 5～15分）為3分，重度（NIHSS≥16分）為5分。SAP發生率隨著A2DS2評分增加顯著上升，A2DS2評分為0分時SAP的發生率為0.3%，而A2DS2評分為10分時SAP的發生率高達39.4%[8]。李琳等[9]研究證實了A2DS2評分可為缺血性卒中SAP危險分層提供依據。冀瑞俊等[10-11]通過對中國國家卒中登記數據庫（China National Stroke Registry，CNSR）的病例進行分析，陸續于2013年和2014年提出了2套評分系統，以分別預測急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）和自發性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）院內SAP的發生。2015年，英國的一項多中心隊列研究納入患者卒中前獨立行為能力（改良Rankin量表評分）、性別、年齡、NIHSS評分等4項指標，提出了一項更為簡潔的評分系統以預測SAP的發生[12]。然而，上述評分系統的敏感性和特異性均有待于臨床進一步驗證。

2 病理生理機制

2.1 誤吸理論 卒中患者通常伴有不同程度的意識障礙和吞咽功能障礙，兩者是導致誤吸的重要因素。卒中患者吞咽障礙的發生率為37%～78%，其進一步導致誤吸，誤吸物不僅是口咽部的分泌物，還有吸入鼻腔慢性炎性分泌物、口腔內殘留的食物、胃腸道內容物和反流的消化液，其中含有大量病原微生物，病原體負荷達到一定程度就會引發肺炎[13]。此外，部分患者還有隱性吸入的可能，這些患者雖然沒有劇烈的咳嗽表現，依然存在誤吸，需要臨床醫生高度重視。

SAP的概念提出伊始，誤吸理論被認為是導致其發生的主要病理生理機制。然而，臨床研究發現在相同的意識障礙和吞咽功能障礙水平下，卒中患者發生肺炎的概率要顯著高于其他疾病患者。此外，盡管卒中患者意識障礙和吞咽功能障礙持續存在，卒中急性期肺炎的發生率要顯著高于其他病程時段。上述現象單純用誤吸理論不能得到很好的解釋，因此提示SAP的發生尚存在其他重要的病理生理機制。

2.2 卒中后免疫功能障礙 早在20世紀70年代，研究者就在AIS患者中發現免疫功能障礙現象。2005年Meisel等[14]發現中樞神經系統損傷后可引發機體免疫系統和中樞神經系統的調節失衡，導致繼發性免疫抑制，并將其稱為中樞神經系統損傷介導的免疫缺陷綜合征（CNS injuryinduced immunodepression，CIDS）。目前，已有多項研究證實卒中后可引發機體出現免疫功能障礙，其在SAP的發生中所起到的作用也日益受到重視。

卒中后引發機體出現的免疫功能障礙可能與交感神經系統、副交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸的過度激活有關。2003年，Prass等[15]通過動物實驗發現，腦缺血局部促炎細胞因子增加，通過激活交感神經系統，導致快速而持久的細胞免疫功能抑制，表現為單核細胞活性下降、淋巴細胞凋亡和Th1/Th2比例改變，從而使機體免疫功能下降，易于引發感染。此后，多項針對卒中患者的臨床研究也觀察到了類似的現象，且在病灶范圍較大或位于島葉皮層的卒中患者中，免疫功能抑制表現得更為突出[16]。上述研究進一步證實了交感神經系統激活是卒中后機體出現免疫功能障礙的重要原因。卒中還可激活副交感神經系統，通過巨噬細胞煙堿受體抑制外周細胞因子釋放，從而抑制機體免疫功能[17]。此外，卒中可通過激活HPA軸，促使腎上腺皮質束狀帶分泌大量的糖皮質激素。糖皮質激素本身具有較強的抗炎癥反應，并可通過引發T淋巴細胞凋亡而抑制機體免疫功能[18]。

2007年，Dirnagl等[19]提出卒中后免疫抑制對腦損傷可能是一種保護機制，即卒中后血腦屏障和腦組織的破壞，使正常情況下免疫細胞不能識別的腦部抗原表位暴露出來，導致T淋巴細胞發生抗炎性攻擊反應，而卒中后免疫功能障礙可能對其有阻抑作用，從而產生中樞神經系統保護的作用。然而，近期Winklewski等[20]經過研究提出卒中后發生的SAP可以反過來作用于中樞神經系統，重新啟動針對腦部抗原的免疫反應，從而引起中樞神經系統的二次損傷，即所謂的“腦-肺炎癥反應惡性循環”學說。此學說或許可以作為卒中患者并發SAP臨床預后不良的原因之一。

3 診斷標準

目前，SAP尚缺乏國際統一的診斷標準。國內多依據2010版《卒中相關性肺炎診治中國專家共識》，將SAP的診斷標準分為臨床診斷和病原學診斷兩個方面[2]。

臨床診斷是指卒中發生后新出現或進展性肺部浸潤性病變，合并2個以上臨床感染癥狀：發熱≥38℃；新出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，并出現膿性分泌物，伴或不伴胸痛；肺實變體征，和（或）濕羅音；外周血白細胞≥10×109/L或≤4×109/L，伴或不伴核左移。同時排除某些與肺炎臨床表現相近的情況如肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤及肺血管炎等。病原學診斷通常應用深部咳痰、氣管內吸引、肺泡灌洗、保護性毛刷采集呼吸道標本，并進行細菌定量培養；4種標本分別采用107、106、104和103cfu/ml為診斷閾值。超過閾值濃度生長的細菌判斷為病原菌，低于閾值濃度的則認定為定植或污染菌。病原學診斷較臨床診斷可提高SAP診斷的準確性，且有助于指導針對性抗生素治療方案的制定，臨床工作中應盡可能地積極采用。

PISCES研究組建議采用改良的美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的肺炎診斷標準，并依據胸片是否具有典型肺炎表現將診斷標準分為確診患者和疑診患者。該診斷標準較為實用，且有助于SAP早期診斷，但其可靠性、有效性以及對于指導臨床診療行為（包括抗生素應用）和改善預后的價值，尚有待于進一步的研究驗證[3]。

4 病原學特點

肺炎的總體病原學培養的陽性率偏低，卒中患者由于神經功能受損通常存在意識障礙、咳嗽反射減弱等情況導致SAP病原學標本取材尤為困難，因此國內外關于SAP的病原學資料較為有限。2011年，Westendorp等[5]進行的一項meta分析研究顯示，SAP與早發醫院獲得性肺炎和社區獲得性吸入綜合征的致病菌譜相似，其最常見的致病菌為金黃色葡萄球菌和革蘭陰性菌（如肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和腸桿菌屬等）。SAP的致病菌譜特點與卒中患者鼻腔及口咽部的常見定植菌分布大致相吻合，這也間接證實了誤吸是導致SAP的重要因素之一。

郭偉等[21]對367例SAP患者病原菌及耐藥情況進行研究發現，病原菌以革蘭陰性菌為主，占97.82%，其中銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷白桿菌和大腸埃希菌為優勢菌，上述菌株總體耐藥率比較高，以鮑曼不動桿菌最為顯著，哌拉西林/舒巴坦對臨床分離的優勢菌具有相對較好的敏感性；革蘭陽性菌占2.18%，以金黃色葡萄球菌為主，并且均為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）。近期一項針對老年SAP患者進行的病原學回顧性研究顯示，病原菌以革蘭陰性菌為主，占81.82%，其中前4位病原菌分別為肺炎克雷白桿菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌和大腸埃希菌，革蘭陰性菌對頭孢他啶、頭孢呋辛和頭孢西丁等常用抗菌藥物耐藥率均超過50%；革蘭陽性菌占9.41%，以金黃色葡萄球菌為主，對萬古霉素、替考拉寧耐藥率較低；真菌占8.77%，以白色假絲酵母菌為主[22]。

5 預防策略

SAP與卒中患者不良神經功能預后和死亡率升高密切相關。如何進行有效預防避免其發生發展臨床意義重大，近年來相關研究層出不窮。然而，SAP發病的危險因素眾多，病理生理機制復雜，雖然部分預防策略已應用于臨床實踐并取得了較好的效果，但是許多預防策略仍存在爭議，有待于進一步的研究。SAP預防策略主要包括非藥物預防策略和藥物預防策略兩大類。

5.1 非藥物預防策略 保持床頭抬高30°～45°、加強手衛生和口腔護理是預防SAP發生的簡單有效方法。所有卒中患者入院初期避免經口進食，并接受吞咽功能篩查，可顯著降低誤吸的發生，從而減少SAP發生率[23]。對卒中急性期患者進行呼吸肌功能訓練，可增強咳嗽功能，提高氣道保護能力，有助于降低SAP的發生[24]。此外，早期被動活動康復、間斷聲門下吸引對于SAP預防也具有積極的意義[25-26]。

對于存在持續吞咽功能障礙的卒中患者，臨床上通常采用鼻飼術和經皮內鏡胃造瘺術（percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG）為患者進行腸內營養。然而，這兩種方法不能避免經口誤吸的發生，故并不能有效預防SAP。近期一項研究對上述兩種方法進行系統評價發現，PEG在營養支持的安全性和有效性方面優于鼻飼術，但在肺炎的發生率方面兩者之間差異并無顯著性[27]。

5.2 藥物預防策略

5.2.1 預防性應用抗生素 動物實驗發現預防性應用抗生素可顯著降低卒中的病死率及改善預后。然而，預防性應用抗生素的臨床價值一直以來飽受爭議。2012年發表的一項相關臨床研究的薈萃分析顯示，預防性應用抗生素可以降低卒中后感染的總體發生率，但并不能降低死亡率[28]。卒中的預防性應用抗生素研究（Preventive Antibiotics in Stroke Study，PASS）作為此方面首個設計嚴謹的多中心隨機對照試驗，共納入2010至2014年間荷蘭30個研究中心內2550例卒中患者，其結果顯示預防性應用頭孢曲松可以降低卒中后感染的發生率，不能改善卒中患者發病3個月的神經功能預后[29]。

總之，目前臨床研究提示預防性應用抗生素可降低患者卒中后感染的風險，但并不能改善神經功能預后和死亡率；另一方面，預防性應用抗生素存在誘導細菌產生耐藥性的風險；故此預防策略至今未被任何權威指南納入卒中的標準治療方案。

5.2.2 選擇性消化道去污染（selective decontamination of the digestive tract，SDD） SDD旨在通過口服或胃管應用不經消化道吸收的抗生素，殺滅口咽部和胃腸道的條件致病性需氧菌，避免其移行和異位，以預防SAP的發生。迄今為止，僅有一項英國的小樣本研究發現SDD可減少卒中患者口咽部革蘭陰性需氧菌的定植和SAP的發生率，但對死亡率沒有顯著影響[30]。SDD對SAP發生率和預后的作用尚有待進一步明確，目前并不建議在卒中患者中常規應用。

5.2.3 針對誤吸理論的藥物預防策略 血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）可能通過增加血清P物質水平，提高機體咳嗽反射水平，減少誤吸，從而降低SAP的發生?？寡“逅幬镂髀逅蛞部赏ㄟ^促進局部血液循環，增加P物質和多巴胺水平，起到類似的預防作用。由于ACEI和西洛他唑均需要較長的時間才能發揮上述效應，因此兩者對于卒中急性期的SAP預防價值有限[31]。此外值得一提的是，上述兩種藥物對于SAP的預防效果在不同種群之間的差異巨大，表現為在日裔和亞洲人群中效果顯著，而在白種人群中則基本無效[32]。

5.2.4 針對卒中后免疫功能障礙的藥物預防策略 此類藥物主要通過作用于卒中后免疫功能障礙的病理生理機制的不同環節，改善機體免疫功能，是當前研究的熱點。動物實驗已證實β受體阻滯劑普萘洛爾可通過阻斷交感神經系統過度興奮，減少淋巴細胞凋亡和Th1/Th2比例改變，從而改善機體免疫功能，降低SAP的發生率和病死率[15]。此外，糖皮質激素受體拮抗劑（如美服培酮）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑Q-VD-OPH和高選擇性免疫抑制劑FTY720等藥物研究均顯示出較好的應用前景[15，33-34]。然而，上述藥物多處于基礎研究或動物實驗階段，其有效性和安全性尚有待于進一步的臨床試驗證實。

6 治療策略

6.1 綜合治療 SAP的綜合治療主要包括：積極治療原發病、維持呼吸道通暢、保證充分的氧合、相關并發癥的處理、營養支持治療和維持水電解質平衡。

6.2 抗生素治療 SAP的診斷一旦確立，應盡早開始經驗性抗生素治療。初始經驗性抗生素治療抗生素方案的選擇應該綜合考慮宿主因素、SAP發病時間、藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥動學/藥效學（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特征以及當地病原流行病學特點等因素。鑒于SAP多于患者入院后數天之內發病，國外有學者提出其初始經驗性抗生素治療可參照早發醫院獲得性肺炎治療指南的相關內容[35]。國內SAP診治專家共識推薦廣譜青霉素-β內酰胺酶抑制劑的復合制劑作為初始經驗性抗生素治療的常用藥物，重癥患者則首選碳青霉烯類抗生素[2]。在初始經驗性抗生素治療的基礎上，應盡快通過臨床標本培養和藥敏鑒定，確定致病原，為靶向抗生素治療提供依據。

初始經驗性抗生素治療推薦選用靜脈制劑，且療程一般不超過3～5 d，期間應在療效反應和病原學資料的基礎上及時調整用藥。一旦患者臨床癥狀改善且胃腸道功能正常，可改為口服治療，平均總療程7～10 d。如致病菌考慮為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌，應適當延長療程至10～21 d[2]。

7 展望

SAP是卒中后嚴重的并發癥，與患者神經功能預后不良和死亡率升高密切相關。盡管近年來相關研究取得了一些進展，但仍有許多問題懸而未決。首先，目前尚缺乏國際公認的SAP診斷標準，導致相關臨床研究結果之間呈現出較大的異質性，研究價值和意義削弱[36]。作為一種特殊類型的醫院獲得性肺炎，SAP的病理生理機制和臨床特點有待于進一步闡明，為早期識別高危因素及針對性防治提供指導。預防性應用抗生素、SDD、ACEI及β受體阻滯劑等藥物預防策略的作用也亟需進一步研究驗證。

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