不同抗血小板聚集治療方案對高原缺血性卒中治療對比研究

吉維忠，吳世政，胡全忠，侯倩，才鼎，王進鵬

近年來，高原地區(qū)缺血性卒中發(fā)病呈逐年增高趨勢，除了傳統(tǒng)危險因素外，高原缺血性卒中與地理環(huán)境、高寒缺氧、飲食習慣等因素相關[1]，高原缺血性卒中嚴重地威脅著患者的生命安全和生活質量[2]。臨床上對缺血性卒中的二級預防主要為抗血小板聚集治療，其中阿司匹林作為早期的抗血小板聚集藥物得到了廣泛的肯定和應用[3]。目前，對不同的抗血小板聚集治療方案在缺血性卒中患者中的效果研究結論并不一致，而且針對高原居民這一特殊群體中抗血小板聚集治療對缺血性卒中二級預防效果的研究非常有限，本研究探討了不同的抗血小板聚集方案對于高原缺血性卒中的治療效果，現(xiàn)報告結果如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集青海省人民醫(yī)院神經內科于2014年3月-2015年3月期間收治的發(fā)病24 h內急性缺血性卒中患者。入選標準：①發(fā)病24 h內的缺血性卒中患者，缺血性卒中符合全國第四屆腦血管病會議確定的診斷標準[4]；②首次卒中；③入院時血壓小于200 mmHg/120 mmHg；④年齡18～80歲；⑤長期居住在西寧市（15年以上）；⑥符合中國缺血性卒中亞型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）中的大動脈粥樣硬化性缺血性卒中[5]。排除標準：①既往有出血性或缺血性卒中病史；②入院后經計算機斷層掃描（computed tomography，CT）確診為出血性卒中或缺血性卒中繼發(fā)出血轉化；③短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者；④有意識障礙或吞咽障礙者；⑤有凝血障礙病史、有其他疾病需口服抗凝藥物者；⑥有嚴重肝臟、腎臟或血液系統(tǒng)疾病者。

1.2 分組和治療方法 將入組患者隨機分為氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療組、阿司匹林單藥治療組，收集兩組患者一般資料如年齡、性別；收集患者既往病史，包括高血壓[6]、糖尿病[7]、脂代謝紊亂[8]、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史[9]；評價患者治療前的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。

兩組均根據(jù)病情給予基礎治療，如控制血壓、血糖，根據(jù)血脂檢查及超聲或影像學檢查的頭頸部血管情況判斷是否給予他汀類藥物治療。單藥治療組在內科治療基礎上每日口服1次拜阿司匹林（國藥準字J20080078，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg。聯(lián)合治療組采用波利維-阿司匹林聯(lián)合用藥方案進行治療，在內科治療的基礎上采用口服拜阿司匹林，用藥劑量為100 mg/d，另外在此治療基礎上加用波利維[國藥準字J20080090，賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司]，用藥劑量為75 mg/d。治療2周后，兩組均將抗血小板治療方案改為阿司匹林100 mg/d，長期應用。

1.3 終點指標 在治療后14 d和28 d進行隨訪，隨訪指標包括：NIHSS評分、是否為進展性卒中、是否發(fā)生出血轉化及血管性死亡。NIHSS評分由經過量表培訓的神經內科醫(yī)師專人評定以避免研究者間差異。患者在發(fā)病7 d時常規(guī)復查頭部CT判斷病情變化及出血轉化情況，隨訪期間如患者有神經系統(tǒng)癥狀和體征的變化，則根據(jù)病情隨時進行CT檢查。進展性卒中的定義為腦缺血所致的神經癥狀在起病6 h至2周仍逐漸加重。1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 15.0進行數(shù)據(jù)處理分析，其中計數(shù)資料用率表示，組內和組間比較用χ2檢驗。計量資料符合正態(tài)分布用表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

研究期間共納入90例患者，兩組各45例。單藥治療組中男性23例、女性患者22例；年齡56～72歲，平均年齡（61.4±6.9）歲；其中動脈粥樣硬化性心臟病患者8例（17.7%）、高血壓患者22例（48.9%）、糖尿病患者15例（33.3%）、脂代謝紊亂患者9例（20.0%）。聯(lián)合治療組45例，男性21例、女性24例；年齡55～69歲，平均年齡（59.8±7.2）歲；其中動脈粥樣硬化性心臟病患者7例（15.5%）、高血壓患者19例（42.2%）、糖尿病患者14例（31.1%）、脂代謝紊亂患者12例（26.7%）。兩組患者的基線資料、血管危險因素和治療前NIHSS評分均無顯著差異。

2.1 兩組患者治療前后的NIHSS評分對比 聯(lián)合治療組在治療后14 d及28 d NIHSS評分分別為5（3，7）分、4（3，6）分，單藥治療組在治療后14 d和28 d NIHSS評分為7（5，9）分、6（4，8）分，聯(lián)合治療組較單藥治療組分值顯著降低（P分別為0.03和0.02）。兩組治療28 d后NIHSS評分比同組治療前均有顯著降低（P分別為0.04和0.03）（表1）。

2.2 兩組患者出血轉化及血管性死亡情況 治療28 d內，聯(lián)合治療組的出血轉化率以及死亡率分別為13.3%（6例）及8.9%（4例），較單藥治療組的17.8%（8例）及11.1%（5例）無顯著差異。

2.3 兩組進展性卒中發(fā)生情況 聯(lián)合治療組進展性卒中發(fā)生率為11.1%（5例），顯著低于單藥治療組（35.5%，16例）（P=0.04）。

3 討論

在缺血性卒中患者的二級預防中，阿司匹林作為傳統(tǒng)的抗血小板聚集藥物，其有效性已經得到循證醫(yī)學的證實，雖然其有胃腸道出血等不良反應，但對于缺血性卒中二級預防整體上的獲益而一直被各國的卒中防治指南所推薦[10-11]。隨著新型抗血小板藥物的出現(xiàn)，多種抗血小板聚集治療方案逐漸用于缺血性卒中的臨床研究和治療中[12-14]。

表1 兩組治療前后NIHSS評估結果

氯吡格雷是血小板腺苷二磷酸受體拮抗劑，是繼阿司匹林、雙嘧達莫和噻氯匹定之后有效的卒中二級預防藥物[15]。不論是氯吡格雷單藥治療還是聯(lián)合阿司匹林的方案，目前都已經有較大規(guī)模的臨床研究證實其有效性和安全性[16-17]。如在氯吡格雷用于高動脈粥樣硬化風險穩(wěn)定、管理和避免缺血（The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization，Management，and Avoidance，CHARISMA）試驗中，納入了15 603例心血管疾病或多重風險因素的患者，平均隨訪28個月，結果顯示聯(lián)合治療組主要終點發(fā)生率（心肌梗死、卒中或心血管性死亡）低于阿司匹林單藥治療組，但差異未達到統(tǒng)計學意義，同樣，兩組的出血風險也無顯著差異[18]。卒中和TIA的快速評估以預防早期復發(fā)（Fast Assessment of Stroke and Transient Ischaemic Attack to Prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）試驗在TIA或輕型卒中患者中比較聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷與阿司匹林單藥治療的效果，雖然該研究因入組緩慢而被終止，但前期的數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合治療組缺血性終點事件較單藥治療組有下降趨勢[19]。2013年被評為卒中十大進展的急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）在輕型卒中和TIA患者中評估了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相對阿司匹林單藥治療的效果，該研究納入了中國114家醫(yī)院的5170例患者，隨訪90 d的數(shù)據(jù)顯示雙抗治療組卒中，心肌梗死和血管性死亡的發(fā)生率低于單藥治療組（HR0.69，95%CI0.58～0.82，P＜0.001），而且雙抗治療組的出血風險也未增加[20]。

雖然目前針對氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療的研究較多，但是，針對高原地區(qū)居民的研究非常貧乏。既往研究顯示，與平原地區(qū)比較，高原缺血性卒中有著更多的危險因素，如高寒缺氧、飲食習慣等使缺血性卒中的發(fā)病率更高[1]。而且長期居住在高原低氧環(huán)境中，人體血液中紅細胞增生過多，血紅蛋白含量增加，形成血液高凝狀態(tài)，血小板聚集性增強，易于附著在損傷的血管壁上形成血栓[1-2，21]。另外，在高原地區(qū)長期居住的人群，其血液流變學也較平原地區(qū)有明顯變化[21]。在高原地區(qū)居民這種特殊的人群中，針對其血液流變學的異常以及血液高凝狀態(tài)，單純阿司匹林治療是否能有效預防缺血性卒中的復發(fā)，聯(lián)合用藥是否能進一步降低卒中復發(fā)的風險，以及哪種聯(lián)合方案最優(yōu)，這些都無明確的證據(jù)。

本研究中對發(fā)病24 h內的高原缺血性卒中患者進行了隨機分組，通過2周氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療和阿司匹林單藥治療，比較4周內兩組的臨床事件，結果顯示聯(lián)合治療組患者在治療14 d及28 d的隨訪中，其神經功能改善（NIHSS評分）均優(yōu)于對照組，而且進展性卒中的發(fā)生率也低于對照組，同時兩組的出血轉化及血管性死亡率無顯著差異。研究結果提示在高原地區(qū)，氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療在預防卒中癥狀進展、改善神經功能方面優(yōu)于單獨應用阿司匹林，而且其安全性較好。這為指導高原居民的缺血性卒中二級預防和急性期治療方面均有借鑒作用。

本研究入組樣本較小，而且沒有對患者連續(xù)入組，可能會造成結果的一定偏倚；另外，雙抗治療方案時間僅為兩周（短于CHANCE研究中的3個月聯(lián)合治療），之后兩組均改為阿司匹林單藥治療，因此可能會對聯(lián)合治療的有效性和安全性評估不夠；本研究中沒有納入TIA患者，而TIA也應該是卒中二級預防的重點人群。在之后的研究中，會進一步增大樣本量、納入更多類型卒中，并進行更長期的研究，為高原缺血性卒中患者的治療和預防提供依據(jù)。

1 吳世政，王莉，胡全忠. 高原腦血管病臨床特點與發(fā)病機制的研究[J]. 中華醫(yī)藥理論與臨床，1999，2：690-692.

2 吳世政. 高原腦血管病—— 一個值得關注的神經病學特殊領域[J]. 中國卒中雜志，2007，2：965-968.

3 張永禮，鄧加忠，柯東，等. 不同劑量阿司匹林治療缺血性腦卒中的療效觀察[J]. 實用心腦肺血管病雜志，2014，22：53-54.

4 中華神經科學會. 各類腦血管病診斷要點[J]. 中華神經科雜志，1996，29：379-380.

5 高山. CISS的誕生和發(fā)展[J]. 中國卒中雜志，2011，6：353-358.

6 Mancia G，De Backer G，Dominiczak A，et al.2007 Guidelines for the management of arterial hypertension：the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. J Hypertens，2007，25：1105-1187.

7 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中華糖尿病雜志，2014，6：447-498.

8 Keevil JG，Cullen MW，Gangnon R，et. al.Implications of cardiac risk and low-density lipoprotein cholesterol distributions in the United States for the diagnosis and treatment of dyslipidemia：data from National Health and Nutrition Examination Survey 1999 to 2002[J]. Circulation，2007，115：1363-1370.

9 American College of Chest Physicians. The primary and secondary prevention of coronary artery disease：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)[J].Chest，2008，133：776S-814S.

10 Walter N，Bruce O，Henry R，et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack—a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2014，45：216-236.

11 中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組. 中國缺血性卒中和短暫性缺血發(fā)作二級預防指南2010[J]. 中華神經科雜志，2010，43：154-166.

12 Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and stroke in high risk patients[J]. BMJ，2002，324：71-86.

13 Gorelick PB，Richardson D，Kelly M，et al. African American Antiplatelet Stroke Prevention Study Investigators. Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients[J]. JAMA，2003，289：2947-2957.

14 Sacco RL，Diener HC，Yusuf S，et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke[J]. N Engl J Med，2008，359：1238-1251.

15 Charlot M，Ahlehoff O，Norgaard ML，et al. Protonpump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use：a nationwide cohort study [J]. Ann Intern Med，2011，154：176.

16 Drepper MD，Spahr L，F(xiàn)rossard JL. Clopidogrel and proton pump inhibitors：where do we stand in 2012?[J]. World J Gastroenterol，2012，18：2161-2171.

17 Diener HC，Bogousslavsky J，Brass LM，et al.Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after ischemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH)：randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet，2004，364：331-337.

18 Bhatt DL，F(xiàn)ox KA，Hacke W，et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events[J]. N Engl J Med，2006，354：1706-1717.

19 Kennedy J，Hill MD，Ryckborst KJ，et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER)：a randomised controlled pilot trial[J]. Lancet Neurol，2007，6：961-969.

20 Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2013，369：11-19.

21 蔣冬梅，汪曉波，吳世政，等. 高海拔地區(qū)與平原正常人群腦血流動力學參數(shù)的對比分析[J]. 中國誤診雜志，2005，5:3046-3047.