他汀類藥物不良反應文獻分析

他汀類藥物不良反應文獻分析

劉青青，陳霞

(南通市第三人民醫院，南通226006)

摘要：目的探討他汀類藥物不良反應(ADR)的一般規律及特點，指導臨床合理用藥。方法利用中國醫院數字圖書館、維普醫藥信息資源系統、萬方數據醫藥信息鏡像系統，對2001年1月～2013年12月國內報道的他汀類致69例ADR進行統計分析。結果69例ADR患者中，男性41例(59.42%)，女性28例(40.58%)，辛伐他汀最高44例(63.77%)，主要臨床表現為：肌肉系統的肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高，消化系統的轉氨酶升高、藥物性肝炎或肝損害，泌尿系統的尿色加深，神經系統的乏力等。結論臨床應高度重視他汀類藥物的ADR，以確保安全用藥。

關鍵詞：他汀類藥物；藥物不良反應；文獻分析

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.03.029

中圖分類號：R969.3

文獻標志碼：A

文章編號：1004-2407(2015)03-0309-04

Abstract:ObjectiveTo analyze the general rules and characteristics of the adverse reactions of statins(ADR)，to guide the clinical rational drug use. MethodsBased on the information of Chinese Hospital Digital Library，VIP Medical Information Resource Systems， Articles Mirroring Medical Information System， from January 2001 to December 2013, 69 cases of statin ADR were statistically analyzed. ResultsAmong the 69 cases, male patients were 41 (59.42%)， while female 28 cases (40.58%). Simvastatin ADR were 44 cases (63.77%) .The main clinical manifestations were muscle pain，Cpk，digestive system elevated transaminase，drug-induced hepatitis or liver damage，coloration of urine and the nervous system fatigue.ConclusionGreat attention should be paid to the statin drugs ADR to ensure the drugs safety.

收稿日期：(2014-10-27)

Literature analysis of statin adverse drug reactions

LIU Qingqing，CHEN Xia(The Third People′s Hospital of Nantong City，Nantong 226006，China)

Key words: statins；adverse drug reactions；literature

他汀類藥物主要作用于選擇性抑制膽固醇合成過程中的關鍵酶——羥甲戊二酰輔酶A還原酶，以降低低密度脂蛋白為靶目標，從而降低心血管事件的風險，已成為心腦血管一級預防和二級預防重要的一線藥物，所導致的藥物不良反應(ADR)也就隨之不斷出現。現將其所致ADR的文獻資料進行統計與分析，供臨床用藥參考與借鑒。

1資料與方法

以辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等為檢索詞，檢索“中國醫院數字圖書館”、“維普醫藥信息資源系統”、“萬方數據醫藥信息鏡像系統”，2001年1月~2013年12月他汀類藥物所致不良反應文獻資料，剔除同一病例不同期刊重復報道的文獻，共查閱到有關他汀類藥物致ADR的文獻62篇，來自36種國內期刊，患者計69例。其中《藥物不良反應雜志》有8篇(12.90%)，《藥物流行病學雜志》5篇(8.06%)，《中國醫院藥學雜志》4篇(6.45%)，《臨床誤診誤治》4篇(6.45%)，《中國執業藥師》4篇(6.45%)。

2結果

2.1ADR與患者性別和年齡的關系他汀類藥物所致69例ADR患者中，男性41例(59.42%)，女性28例(40.58%)。其中老年患者(>61歲)38例(55.07%)，年齡最大的91歲[1]，年齡最小的21歲[2]。各年齡組的不良反應比例不同。結果見表1。

表1ADR的患者性別與年齡

Tab.1 ADR patients-gender and age

年齡/歲例數構成比/%男女合計21~301122.90>30~4052710.14>40~503257.25>50~601071724.64>60~701271927.54>70~80641014.49>8045913.04合計412869100.00

2.2他汀類藥物引起ADR發生時間及品種他汀類藥物引起ADR發生的最短時間為服藥后15 min，最長為10余年。所有病例全部經停藥或對癥治療后好轉或痊愈。他汀類藥物引起ADR的共有辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀6種。見表2。

表2他汀類藥物引起ADR的品種

Tab.2 Statin induced ADR varieties

藥品發生不良反應例數構成比/%辛伐他汀4463.77阿托伐他汀1115.94氟伐他汀68.69瑞舒伐他汀45.80普伐他汀22.90洛伐他汀22.90合計69100.00

2.3他汀類藥物所致ADR類型及主要臨床表現單一用藥22例(31.89%)，合并用藥47例(68.12%)。ADR的臨床表現包括：肌肉系統的肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高，消化系統的轉氨酶升高、藥物性肝炎或肝損害，泌尿系統的尿色加深，神經系統的乏力等。見表3。

3討論

3.1性別差異不明顯從表1可以看出，男女比例比較接近，說明性別差異不是很明顯。老年患者發生ADR的發生率較高。

3.2辛伐他汀的ADR發生率高69例ADR中辛伐他汀占44例(63.77%)，比例最高。辛伐他汀是3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有競爭性抑制細胞內膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，阻斷甲羥戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少。臨床廣泛應用于高脂血癥患者的治療，為老年患者的理想藥物[3]。已有研究證明，辛伐他汀在有效調節血脂的同時，可顯著延緩急性冠脈綜合征病變過程和病情變化[4]，對于高血壓患者心腦血管相關并發癥的發生也可起到預防作用[5]。

表3他汀類藥物ADR累及系統和器官及主要臨床表現

Tab.3 Statins ADR involved systems-organ and main clinical manifestations

累及系統和器官主要臨床表現(例)總例數 構成比/%肌肉系統損害肌肉疼痛(28),肌酸磷酸激酶升高(25),橫紋肌溶解(21),肌肉痙攣(2)7636.36消化系統損害轉氨酶升高(31),藥物性肝炎或肝損害(14),食欲不振(4),惡心(6),納差(3),黃疸(3),胃痛(1),腹脹(1)6330.14泌尿系統損害腎功能異常(2),多尿(2),尿色加深(14),尿急尿頻尿痛(2)209.57神經系統損害乏力(11)頭昏(3)焦慮(1)失眠(2)178.13皮膚或其附件損害皮疹(4),皮膚紫斑(1),發熱(1),瘙癢(4),皮膚或鞏膜黃染(4),皮膚發黑(1)157.18心血管系統損害心悸(2),血管性水腫(3),52.39呼吸系統損害呼吸困難(1)10.48其他全身不適(1),指關節痛(1),消瘦(1),胸悶(4),視物模糊(2),心肌炎(1),血糖升高(2)125.75合計 209100.00

注：部分ADR同時累及多個系統或器官，故分別進行統計

3.3肌肉系統的損害一般認為他汀類藥物的肌毒性可能與抑制輔酶Q10生物合成有關。輔酶 Q10缺乏引起細胞線粒體能量供應嚴重不足，是他汀類藥物相關性肌病主要的病理生理學特征[6]。69例ADR對肌肉系統的損害占33例(47.82%)，其中辛伐他汀27例(39.13%)，洛伐他汀2例(2.90%)，阿托伐他汀1例(1.45%)，氟伐他汀2例(2.90%)，瑞舒伐他汀1例(1.45%)。陳章強等[7]報道1例79歲男性患者，因高脂血癥服用辛伐他汀20 mg，qd；19 d后出現雙下肢無力、酸痛、醬油樣小便，雙側股四頭肌有明顯壓痛，CK5454 U·L-1，CK-MB146 U·L-1，LDH376 U·L-1，肌電圖顯示雙側股四頭肌和腓腸肌肌源性損害，診斷為辛伐他汀所致橫紋肌溶解癥。立即停用辛伐他汀并監測血清心肌酶的變化，同時給予1，6二磷酸果糖、輔酶Q10、維生素B1等藥物治療，1周后患者癥狀逐漸緩解，3周后心肌酶譜恢復正常。

3.4消化系統方面的損害對消化系統的損害33例(占47.82%)，其中辛伐他汀21例(30.43%)，阿托伐他汀6例(8.70%)，氟伐他汀3例(4.35%)，普伐他汀1例(1.45%)，瑞舒伐他汀2例(2.90%)。王鳳芝[8]報道1例65歲男性患者，因冠心病、急性心肌梗死每晚頓服辛伐他汀20 mg調脂，次日口服氯吡格雷75 mg，qd，抗血小板聚集。第13天患者ALT 71 U·L-1，AST 37 U·L-1，第22天患者ALT 1 270 U·L-1，AST 1 269 U·L-1，立即停用辛伐他汀，并給予多烯磷脂酰膽堿、甘利欣等保肝降酶治療，期間定期監測肝功能，ALT、AST水平逐漸降低，10 d后復查，肝功能基本恢復正常。

3.5泌尿系統方面的損害對泌尿系統的損害16例(占23.19%)，其中辛伐他汀10例(14.49%)，阿托伐他汀3例(4.35%)，氟伐他汀1例(1.45%)，瑞舒伐他汀2例(2.90%)。郝曉佳[9]報道1例56歲女性患者，因高脂血癥服用阿托伐他汀鈣20 mg，qd，服用第5天患者出現尿急、尿頻、尿痛，尿中出現淡紅色血絲。尿常規：白細胞計數64.6，細菌計數37 783.5，隱血(+)，亞硝酸鹽(+)，診斷為尿路感染，隨即停藥，遵醫囑服用呋喃妥因，幾天后好轉。2周后再次服用阿托伐他汀鈣，服用3 d后再次出現尿急、尿頻、尿痛的癥狀，考慮為藥品不良反應，停藥，幾天后癥狀消失。

3.6皮膚或其附件方面的損害對皮膚或其附件的損害11例(占23.19%)，其中辛伐他汀5例(7.25%)，阿托伐他汀1例(1.45%)，氟伐他汀2例(2.90%)，普伐他汀2例(2.90%)，瑞舒伐他汀1例(1.45%)。蔡少華[10]報道1例52歲女性患者，因三酰甘油偏高服用辛伐他汀片10 mg，qn；當晚患者出現心慌、胸悶，雙臂可見不規則斑丘疹。立即靜滴50 g·L-1葡萄糖注射液250 mL+100 g·L-1葡萄糖酸鈣注射液10 mL+地塞米松注射液5 mg，2 h后自感癥狀消失，4 h后皮疹逐漸消退。

綜上所述，他汀類藥物致ADR的主要臨床表現為：肌肉系統的肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高，消化系統的轉氨酶升高、藥物性肝炎或肝損害，泌尿系統的尿色加深，神經系統的乏力等。臨床應用時應嚴格掌握適應證和禁忌證，為減少ADR做到以下幾點：注意用藥期間監護，定期監測肝腎功能；采取適宜的用藥劑量，從小劑量開始，根據血脂情況及時調整；避免或慎與P450酶抑制劑及貝特類調脂藥合用。

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