查爾酮類化合物的抗癌活性研究進展

查爾酮類化合物的抗癌活性研究進展

王永波，木合布力·阿布力孜*

(新疆醫科大學藥學院藥化有機教研室，烏魯木齊830011)

摘要：目的從傳統天然藥物中篩選出結構新穎、生物活性較強、安全有效的抗癌先導化合物。 方法通過比較多種含雜環結構查爾酮類化合物及其抗癌機制來進行分析論證。結果在查爾酮結構中，引入不同的基團、改變結構相對構型等使所得化合物的抗癌活性有所提高。結論雜環查爾酮類化合物顯示出較強的抗癌生物活性，根據其構型關系，從傳統天然藥物篩選出結構新穎、生物活性較強、安全有效的抗癌先導化合物。

關鍵詞：查爾酮類化合物；抗癌活性；雜環

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.03.034

中圖分類號：R914

文獻標志碼：A

文章編號：1004-2407(2015)03-0325-05

Abstract:ObjectiveTo screen the lead compounds of anti-cancer with the characteristics of novel structure， strong biological activity， safe and effective from the traditional natural medicines. MethodsVarieties of heterocyclic structure and its anticancer mechanism of chalcone were analyzed and discussed. ResultsIn the structure of chalcone， the biological activity of chalcone compounds can be improved by the introduction of different groups， changing the structure of relative configuration and so on. Conclusion

基金項目：國家自然科學基金(編號：81260379);新疆研究生

作者簡介：王永波，男，碩士研究生

收稿日期：(2014-10-20)

Research advance of the anti-cancer activity of chalcone compounds

WANG Yongbo，Mourboul ABLISE*(Department of Medicinal and Organic Chemistry，College of Pharmacy； Xinjiang Medical

University，Urumqi 830011， China)

Heterocyclic chalcones have strong anti-cancer biological activity. According to its structure-activitity relationship， lead compounds of anti-cancer，which have novel structure， strong biological activity， safe and effective， could be selected from the traditional natural medicines.

Key words:chalcone compounds；anticancer activity；heterocyclic ring

科研創新項目(編號：XJGRI2014094)

*通信作者：木合布力·阿布力孜，男，博士，教授，博士后(已出站)

癌癥是在全世界范圍內引起死亡的重要原因之一，最致命的癌癥是肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌和乳腺癌。

對癌癥干預措施來說，化療是一種有效的治療方法[1]。但是，臨床現有化療藥物因為存在毒性大和耐受性差的缺點，而傳統天然藥物具有不良反應少和抗癌活性強的特點[2]，抗癌藥物研究應從相對無毒或者低毒性的天然資源進行篩選，從而得到具有較少的不良反應的藥物。

查爾酮、二氫查爾酮是一類廣泛分布于大多數植物中的黃酮類和異黃酮類生物合成最重要前體化合物[3]，例如，查爾酮是從粉葉蕨(Pityrogrammacalomelano)[4]、明日葉(Angelicakeiskei)[5-6]、綠茶(Camelliasinensis)、紅花(CarthamustinctoriusL)[7]和甘草(GlycyrrhizauralensisFisch)[8]等天然藥材中分離出的有效化合物；異補骨脂查爾酮來源于天然藥材補骨脂(Psoraleacorylifolia)[9-10]，其化學結構是1，3-二苯基丙烯酮，由2個芳香環和3個碳原子的α，β-不飽和羰基連接，具有一定生物活性。

1查爾酮衍生物相關生物活性

Sharma等[11]研究表明，吲哚是一類具有重要生物活性、用途廣泛的小分子物質。因此，研究者合成了一系列吲哚基查爾酮類化合物，并評價其體外抗癌活性，其中化合物1和2(圖1)對PaCa-2細胞系的IC50值分別為0.03和0.09 μmol·L-1[12]，被認為是最有潛力和選擇性的抗癌藥物。

圖1化合物1和2

Fig.1 Compounds 1 and 2

Kamal等根據流式細胞儀數據分析細胞周期分布，研究具有咪唑啉酮結構的新型查爾酮抗癌活性。化合物3，4和5(圖2)對一組p53人類腫瘤細胞系表現出較好的抗腫瘤活性，這些人類腫瘤細胞系來自9個不同癌癥細胞類型，分別是白血病、肺癌、結腸癌、中樞神經系統癌、黑色素瘤、卵巢癌、腎癌、前列腺癌和乳腺癌，它們的GI50值在1.26~13.9 μmol·L-1之間。然而，化合物4和5在濃度為10 μmol·L-1的條件下對乳腺癌細胞(MCF-7)能夠引起細胞周期停滯(G2/M期)[13]。

圖2化合物3, 4和5

Fig.2 Compounds 3, 4 and 5

Modzelewska等合成一系列含有硼酸基的新型查爾酮和雙查爾酮，評價其對人類乳腺癌細胞系MDA-MB-231(雌激素受體陰性)和MCF7(雌激素受體陽性)的抗癌活性，并且與2個正常乳腺上皮細胞系(MCF-10A和MCF-12A)相比較。經過實驗證明，含有硼酸基哌嗪結構的雙查爾酮6(圖3)具有潛在的生物活性。此外，還發現化合物6對結腸癌細胞等位基因HCT116也有細胞毒性，這一對結腸癌細胞等位基因HCT116只是在p53基因表達上不同。與缺乏p53基因的細胞，如與HCT 116 p53-/-(IC50=5.5±0.23 μmol·L-1)相比較，野生型p53細胞(HCT 116 P53+/+)對細胞毒性作用(IC50=2.8±0.32 μmol·L-1)更為敏感，這表明生長抑制依賴于p53基因的表達。分子模型研究已經表明，主要是MDM2癌蛋白賴氨酸殘基的K51和K94類似物有效結合[14]。

Sashidhara等[15]合成一系列香豆素類查耳酮，并用一組4種人類癌癥細胞系和正常成纖維細胞(NIH3T3)評價它們的體外細胞毒性(SRB法)。在篩選21種化合物中，化合物7(圖3)對C33A(子宮頸癌)細胞系比正常纖維細胞NIH3T3細胞(IC50=3.59 μmol·L-1)的選擇性大30倍左右。

圖3化合物6和7

Fig.3 Compounds 6 and 7

經過證明，在MDA-MB231和MCF-7ADRr細胞系中，槲皮素IC50值分別為3.4和3.9 μmol·L-1,而新型吡啶基查爾酮化合物8的IC50值分別為1.2和2.2 μmol·L-1，這表明化合物8(圖4)有較好的抗腫瘤活性。

由于吡啶基團查爾酮存在，延長了G2/M期阻滯和增加DNA碎片，這表明細胞已經凋亡[16]。與槲皮素結構部分相似性，化合物8的抗腫瘤活性也有一些本質的區別：

1)化合物8無調節P-糖蛋白的功能，但槲皮素可以。

2)化合物8無影響活性氧自由基，而槲皮素是一種有效的抗氧化劑。

3)化合物8(大而稀疏的染色質紊亂)引導細胞凋亡形態學模式不同于槲皮素(極度濃縮和破碎染色質)細胞凋亡形態學模式。

4)化合物8對正常組織無毒性，而對腫瘤細胞有選擇性毒性，這使其成為一種安全的藥物，即使在體內高劑量注射也沒有任何嚴重的不良反應[16]。

在最近的一項研究中，Boumendjel等確定[17]，通過篩選一系列查爾酮、吲哚查爾酮9(圖4)作為潛在的抗癌藥物治療膠質母細胞瘤，結果如下：

1)化合物9在體外可以降低人類和小鼠的膠質母細胞瘤細胞系的增殖；

2)化合物9能夠與秋水仙堿競爭誘導抑制微管蛋白聚合的結合位點；

3)化合物9破壞微管的形成，導致G2/M期細胞周期阻滯和細胞凋亡；

4)化合物9是無外排泵的底物，與長春花堿和紫杉醇形成強烈對比；

5)化合物9可以充當雙重抑制劑，因為它能抑制P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)。

通過與其他抗癌藥物比較后，化合物9被認為是一種很有前途的新藥[17]。

圖4化合物8和9

Fig.4 Compounds 8 and 9

Liu和Go合成具有基本官能團查爾酮(單取代和雙取代)，并闡述了單取代查爾酮要比雙取代或者多取代查爾酮有更好的抗增殖活性；但是，良好的抗增殖活性是與大極性基團、氫鍵基團的缺失、低HOMO能量和缺電子的β碳有著密切的關系。證據表明，查爾酮結構差異不僅影響生物活性，而且影響作用機制[18]。

評價具有基本官能團的哌啶基查爾酮10和哌嗪基查爾酮11(圖5)對人乳腺癌(MCF7)和結腸癌(HCT116)細胞系的抗惡性細胞增殖活性。在MCF7和HCT116中，哌啶基查爾酮10的IC50值分別為2.6±20.5和6.7±2.1 μmol·L-1；哌嗪基查爾酮11的IC50值分別為6.2±0.6和14.1±0.7 μmol·L-1。即化合物10和11是干擾細胞周期進程的抗惡性細胞增殖的有效化合物[18]。

圖5化合物10和11

Fig.5 Compounds 10 and 11

化合物12~14(圖6)在人類前列腺癌細胞中具有明顯生物活性，證實4-氨基喹啉具有不同的生物活性。重要的是，在芳香環中，3或4位用H和X鹵素作為取代基可以提高芳香環結構的抗癌活性。關于這一點，需要進一步研究闡明這些衍生物的抗腫瘤機制[19]。

圖6化合物12，13和14

Fig.6 Compounds 12,13和14

Romagnoli等制備一些查爾酮的新噻吩類似物，評價其對K562細胞系的抗惡性增殖活性，通過流式細胞儀和分子建模研究顯示，它能夠與微管蛋白結合引起細胞周期的G2/M期細胞的積累。

在噻吩環5位用鄰甲氧基苯基取代，化合物15(圖7)通過抑制微管蛋白組裝(IC50<2 μmol·L-1)表現出較好的抗惡性細胞增殖的活性。此外，噻吩的雙鍵取代后，仍然保持抗惡性細胞增殖活性以及2個芳香環的構成[20]。

Romagnoli等[21]合成α-溴丙烯酰氨基查爾酮，噻吩環化合物16(圖7)，具有潛在的抗腫瘤細胞生長的抑制作用。這些化合物在腫瘤細胞中IC50分別是小鼠白血病[L1210；IC50=0.25±0.11 μmol·L-1]、小鼠乳腺癌[FM3A；IC50=0.52±0.06 μmol·L-1]、人體T-淋巴[Molt/4；IC50=0.55±0.18 μmol·L-1]和[CEM；IC50=0.73±0.25 μmol·L-1]和人類宮頸癌[HeLa；IC50=0.34±0.12 μmol·L-1]細胞。因此認為，化合物16迫使細胞進入G0～G1期，導致細胞惡性增殖率降低。

圖7 化合物15和16

Fig.7 Compounds 15 and 16

腫瘤細胞的多藥耐藥性(MDR)是因為外排轉運蛋白的超表達，如P-糖蛋白(PGP，ABCB1)，MRP1(ABCC1)，乳腺癌耐藥蛋白(BCRP，ABCG2)[22-25]。

Liu等合成哌嗪基查爾酮類似物，評價在耐藥乳腺癌細胞系中耐藥性，并得出結論，在合理的濃度范圍內，具有二甲基結構的化合物17(圖8)能夠抑制PGP和BCRP，可能被認為是雙重抑制劑[26]。因此，這些抑制劑和抗癌藥物共同給藥，很有可能作為具有協同作用的抗癌藥物。在MCF-7/WT細胞中，化合物17比鹽酸多柔比星和米托蒽醌表現出有更大的吸收。

圖8化合物17

Fig.8 Compounds 17

2雜環查爾酮衍生物的抗癌機制

藥物作用機制可以從不同的角度來看，即作用部位和藥物與細胞之間的相互作用。表1總結了各種雜環查爾酮類似物的抗癌作用機制。

表1雜環查爾酮類似物及其抗腫瘤作用機制

Tab.1 Heterocyclic chalcone analogues and anti-cancer mechanisms

雜環查爾酮類似物抗腫瘤作用吲哚解聚微管咪唑阻滯G2/M期哌嗪阻滯G1和G2期吡啶阻滯G2/M期和DNA片段噻吩基抑制TNF-α誘導VCAM-1的表達噻吩抑制微管蛋白裝配丙烯酰細胞進入G0~G1峰喹啉抑制拓撲異構酶Ⅱ香豆素抗雄激素

3查爾酮結構與生物活性的重要關系

構效關系是分子化學結構和其生物活性之間的關系。在有機體中，構效關系分析能夠測定化學基團引起相應目標生物效應，通過修飾化學結構能夠改變具有生物活性化合物的效價。查爾酮的基本結構見圖9。

圖9 查爾酮基本結構

Fig.9 The basic structure of chalcone

構效關系研究重點：

1)查爾酮衍生物結構簡單，易于制備，不飽和酮結構的存在使其顯示出良好的生物活性[9]；是具有較好應用前景的一類基本骨架結構[27]。

2)在查爾酮A環上，對應用藥物生物活性來說，間二甲氧基也是一個不可或缺的部分[28]。

3)結構中用噻吩取代雙鍵之后，仍保持抗增殖活性。因此，改變兩個芳環相對構型沒有太大的意義[19]。

4)查爾酮S-順式構象也是影響生物活性的一個至關重要的因素[29]。

5)引入取代基芳香酮可以增強查爾酮類衍生物的藥理活性[10]。

6)查爾酮親脂性對Pgp抑制活性來說是一個非常重要的參數[30-31]。

7)引入氨基能增加查爾酮作為邁克爾受體的反應性，從而提高它們的抗增殖活性[32]。因為在低pH值條件下，氨基基團質子化，增強了吸電子效應。

8)與具有伯氨基的雜環化合物相比，哌啶類查爾酮衍生物很少形成活性代謝物[32-34]。因此，哌啶基查爾酮可能屬于雜環抗增殖藥物[35]。

9)類異戊二烯鏈的存在增強了生物膜的相互作用和靶蛋白的親和力[36-39]。

10)查爾酮的類似物在與DNA相互作用時表現出低的細胞毒作用。與其他化療藥物相比，在很大程度上，查爾酮衍生物消除了誘變性和致癌性的風險[40-41]。

4現狀及未來發展方向

在科學研究和工業化生產方面，雜環查爾酮衍生物一直是人們所關注的，但在抗癌活性方面，還需要進一步的研究，不僅應當明確抗癌機制，而且還要激勵此類化合物抗癌活性研究。今后，應該重視尋找先導化合物，目的是發現新穎、有效和安全的抗癌候選藥物。

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