急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入及排除標準的科學聲明（第六部分）美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會致醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的聲明

譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

10 抗凝劑使用史

急性卒中患者多有抗凝劑使用史，是否對這些患者進行靜脈阿替普酶治療一直存在爭議。目前的美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）指南認為，目前仍使用抗凝劑且國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7或凝血酶原時間（prothrombin time，PT）＞15 s是卒中后3 h內(nèi)進行靜脈阿替普酶治療的一項禁忌證。對于3～4.5 h的卒中患者，正在口服抗凝藥（oral anticoagulation，OAC）治療是靜脈應用阿替普酶的一項排除標準，無論其INR值如何。考慮到美國的心房顫動患者數(shù)量將在2050年預計達到560萬～1000萬，這一問題將越發(fā)明顯。許多研究均納入了正在服用維生素K拮抗劑或肝素的患者，并根據(jù)患者的INR、PT或活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，aPTT）水平分別進行了詳細討論。與此相反，一些研究將患者籠統(tǒng)地劃分為此前是否接受過抗凝劑治療。其中最大的一項研究，基于“卒中治療安全保障研究”（Safe Implementation of Treatments in Stroke，SITS）注冊中使用的阿替普酶歐洲許可說明，共納入了212例此前服用過OAC并接受了靜脈阿替普酶治療的卒中患者。45例患者的INR值＞1.7。對獨立預測因素進行校正后，有OAC服用史的患者，其基于SITS標準[調(diào)整比值比（adjusted odds ratio，aOR）1.4，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.7～3.0]或歐洲急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）標準（aOR1.4，95%CI0.7～3.0）的癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率、3個月時死亡率（aOR0.7，95%CI0.3～1.3）和預后不良發(fā)生率（aOR1.0，95%CI0.6～1.8），與未服用OAC的患者相比差異均無顯著性。

相似地，一項研究使用了來自虛擬國際卒中試驗檔案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）數(shù)據(jù)庫中68例服用OAC并接受了靜脈阿替普酶治療的患者數(shù)據(jù)，對危險因素進行校正后，服用或未服用OAC患者的良好結局發(fā)生率差異無顯著性。另一項研究納入了來自5家西班牙醫(yī)院的70例口服OAC的患者，結果發(fā)現(xiàn)服用或未服用OAC患者的sICH發(fā)生率差異無顯著性，但服用OAC的患者其功能獨立者更少，死亡率更高。然而，該研究中口服OAC的患者年齡更大，血糖水平更高，并且接受治療的時間更晚。這70例患者應用阿替普酶前的平均INR為1.3（范圍0.9～2），只有7例患者的INR≥1.7。

10.1 華法林

對于服用華法林使INR處于亞治療水平的卒中患者，其接受使用靜脈阿替普酶治療的安全性一直存在爭議。目前的AHA/ASA指南認為，INR≤1.7且在3 h時間窗內(nèi)的患者可以接受靜脈阿替普酶治療；然而，歐洲的阿替普酶許可說明則指出，服用OAC的患者禁忌靜脈溶栓，無論其INR如何。目前的美國食品及藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）說明將口服OAC列為慎用。兩項相對較小的多中心登記和多項單中心病例系列研究顯示，那些接受溶栓時正在服用華法林且INR處于亞治療水平的患者，其sICH的發(fā)生率有很大差異（0～36%）。在2項meta分析中，其中樣本量較大的一項納入了284例患者，服用華法林的患者有更高的sICH發(fā)生率（OR2.6，95%CI1.1～5.9；aOR4.1，95%CI1～16.1），但是這兩項分析均沒有調(diào)整潛在的混雜因素。來自2項大型登記研究的數(shù)據(jù)顯示，盡管服用華法林的患者其sICH發(fā)生率要高于未服用者，但對卒中嚴重程度、年齡和合并癥等混雜因素進行校正后，服用華法林且INR處于亞治療水平并不會獨立增加sICH的風險。

10.2 低分子量肝素

低分子量肝素（low-molecular-weight heparins，LMWHs）常被用于靜脈血栓栓塞的治療和預防。與普通肝素相比，LMWH一般不會延長部分凝血活酶時間（partial thromboplastin time，pTT），其生物利用度更高，作用時間更長。這些特性使門診患者可以安全使用。目前，正在服用治療劑量LMWH的患者禁忌靜脈應用阿替普酶，因為其有較高的出血并發(fā)癥風險。

有關這種情況下靜脈應用阿替普酶的證據(jù)極少，僅在一般的按說明使用或超說明使用的研究中散在少量報道。一項研究納入了來自5家西班牙醫(yī)院的98例正在服用抗凝血劑而接受靜脈阿替普酶治療的患者。其中21例患者接受了LMWH皮下注射，再其中的18例于此前的24 h內(nèi)接受了這一治療。只有5例服用了治療劑量，16例應用了預防劑量，所有患者的凝血指標均正常。在接受LMWH的患者中，8例（38%）患者發(fā)生了顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）（3例為sICH），7例（33%）患者預后良好[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）得分，0～2]，6例（29%）患者死亡。與未服用抗凝劑的患者相比，應用LMWH的患者其sICH的發(fā)生率增加了8.4倍（95%CI2.2～32.2），死亡率增加了5.3倍（95%CI1.8～15.5），3個月時功能獨立的概率降低了68%。應當指出的是，這些患者中的大部分均在卒中發(fā)生后住院接受治療，可能存在一些未予說明的并發(fā)癥。在一些大型研究中，也有少量應用LMWH的患者接受溶栓治療的報道，并無患者發(fā)生ICH。

10.3 直接凝血酶抑制劑（達比加群和阿加曲班）

新興的口服抗凝藥正在迅速興起，并有證據(jù)表明，其預防心房顫動患者發(fā)生卒中的作用不劣于或等同于華法林。達比加群和阿加曲班可直接抑制凝血酶，防止纖維蛋白原形成纖維蛋白。雖然與華法林相比，直接凝血酶抑制劑的藥代動力學更具可預測性，無須進行常規(guī)的實驗室監(jiān)測，藥物間的相互作用更少，成本效益也可能增加，但是持續(xù)服用達比加群的患者，其靜脈應用阿替普酶的安全性和有效性并沒有得到充分證實。而且，發(fā)生出血后的管理策略和逆轉抗凝方案也仍有爭議。腎功能衰竭可導致直接凝血酶抑制劑的消除半衰期延長。

目前，有關達比加群服用者靜脈應用阿替普酶的文獻僅限于個案報道（表15）。在這些報道中，1例患者發(fā)生了致死性顱內(nèi)出血。雖然已經(jīng)超出了有關門診服用這些處方藥物的患者靜脈應用阿替普酶的討論范圍，但直接凝血酶抑制劑一直以來均被當作靜脈阿替普酶治療的增強劑。在近期的一項初步研究中，65例急性卒中患者同時接受了阿加曲班和靜脈阿替普酶治療。sICH的發(fā)生率為4.6%（3/65），7 d內(nèi)死亡率為10.8%（7/65）。在接受經(jīng)顱多普勒檢查的患者中（n=47），61%出現(xiàn)了血管部分或完全再通。有關同時應用直接凝血酶抑制劑和阿替普酶的患者數(shù)據(jù)十分有限，主要是一些基于病例報道。因此，服用直接凝血酶抑制劑的患者進行溶栓治療的安全性和有效性仍是未知的。雖然INR和pTT值并不能充分可靠地反映出達比加群的抗凝作用，但凝血酶時間對于達比加群的活性十分敏感。基于目前我們對藥代動力學的理解，對凝血酶時間、aPTT和PT正常的患者靜脈應用阿替普酶可能是合理的，但這尚未得到充分證實，應是一個未來的研究方向。

表15 服用達比加群且接受溶栓治療的患者特點

10.4 口服Ⅹa因子抑制劑（阿哌沙班和利伐沙班）

臨床醫(yī)師可能希望看到越來越多的患者選擇應用Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班和利伐沙班進行抗凝治療。這些藥物已被證明優(yōu)于（阿哌沙班）或不劣于（利伐沙班）華法林在預防非瓣膜心房顫動引起的系統(tǒng)性栓塞與卒中二級預防中的作用，同時可降低出血并發(fā)癥的發(fā)生率。直接Ⅹa因子抑制劑可以延長PT和aPTT值，但這些變化用于評估藥物作用并不可靠。服用直接Ⅹa因子抑制劑的患者進行靜脈阿替普酶治療的安全性和有效性尚需進一步的研究予以評價。在某些情況下，可以根據(jù)藥物的消除半衰期謹慎給予治療，但在找到一種可靠而快速的方法用于測量抗凝作用之前，應認為服用這些藥物的患者其治療風險要高于一般人群。腎功能衰竭可導致直接Ⅹa因子抑制劑的半衰期延長。

10.5 抗凝劑使用：推薦建議

1.對于有華法林使用史且INR≤1.7的患者對其進行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級推薦；B級證據(jù)）。

2.不推薦對有華法林使用史且INR＞1.7的患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；B級證據(jù)）。

3.不推薦對24 h內(nèi)接受過LMWH治療的患者進行靜脈阿替普酶治療，無論LMWH為預防性或治療性使用（Ⅲ類；B級證據(jù)）。

4.對于服用直接凝血酶抑制劑或直接Ⅹa因子抑制劑的患者，其使用靜脈阿替普酶治療的依據(jù)尚未確立，但可能是有害的（Ⅲ級推薦；C級證據(jù)）。不建議對其使用靜脈阿替普酶治療，除非實驗室檢查如aPTT、INR、血小板計數(shù)、蝰蛇毒凝血時間、凝血酶時間或直接Ⅹa因子活性測定值為正常，或者患者未服用這些藥物的時間已超過48 h（假設腎代謝功能正常）。

11 14 d內(nèi)重大手術

FDA聲明將近期重大手術（如冠狀動脈旁路移植術、產(chǎn)科分娩或器官活檢）列為慎用阿替普酶，而2013 AHA/ASA指南將此前14 d內(nèi)有過重大手術作為一項相對排除標準。本聲明將對近期顱內(nèi)或脊髓手術予以單獨討論。在Fugate和Rabinstein近期對有關靜脈應用阿替普酶禁忌證的一篇綜述中，他們特別指出“近期”和“重大”等詞語會為這一亞組患者進行靜脈阿替普酶治療帶來不確定性并需加以酌情處理。而且，外科手術患者的排除時間窗由2項美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗的14 d到ECASS試驗的3個月不等。

盡管這些禁忌證的依據(jù)聚焦于有可能發(fā)生手術部位和系統(tǒng)性出血，但目前仍沒有A或B級證據(jù)支持這項排除標準。

在Guillan等對比按說明使用和4.5 h內(nèi)超說明使用靜脈阿替普酶治療的回顧性病例對照研究中，共納入了13例此前3個月內(nèi)有手術史或創(chuàng)傷的患者。值得注意的是2例患者（1例肛周手術患者和1例置入起搏器的患者）出現(xiàn)了需要接受輸血治療的系統(tǒng)性出血。第3例因創(chuàng)傷導致髖部骨折的患者也發(fā)生了出血。但這些患者并沒有出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化或是由于出血、隨后復蘇導致長期結局不良。

同樣，De Keyser等報道了1例眼瞼成形術后靜脈應用阿替普酶導致手術部位出血的患者。患者進行了外科血腫清除，但并未影響遠期結局。Meretoj等進行的Helsinki卒中登記也為此提供了一些依據(jù)，該研究對1995-2008年單中心的1104例靜脈應用阿替普酶的患者進行了回顧。8例患者在此前3個月內(nèi)做過手術，但并無患者發(fā)生顯著的顱內(nèi)出血。這些手術包括腹股溝疝修補、婦科腫瘤切除、冠狀動脈旁路移植術、股腘動脈人工血管旁路術、踝關節(jié)骨折手術結腸切除與脾臟切除、功能性鼻內(nèi)鏡下腭垂切除術和腎盂造瘺修補術。

最后，目前的綜述認為，將重大手術作為靜脈應用阿替普酶的絕對禁忌證還缺乏數(shù)據(jù)支持。本聲明將在另一部分對有關顱內(nèi)和脊髓手術文獻進行詳細說明。除了與系統(tǒng)性出血相關的血流動力學不穩(wěn)定之外，這些手術還有導致急性神經(jīng)壓迫的風險。

因此，臨床醫(yī)師必須權衡靜脈應用阿替普酶的潛在獲益與手術部位的出血風險。在臨床措施可以管理潛在的手術部位出血的前提下，對經(jīng)選擇的卒中患者進行靜脈阿替普酶治療仍然是合理的。

11.1 14 d內(nèi)重大手術：建議

經(jīng)仔細篩選后，可以考慮對此前14 d 接受過重大手術的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療，但應權衡手術部位出血帶來的風險與減少卒中相關神經(jīng)功能缺陷帶來的預期獲益（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

12 14 d內(nèi)的重大創(chuàng)傷及3個月內(nèi)的頭部創(chuàng)傷

依據(jù)既往FDA說明，近期的顱內(nèi)或脊髓內(nèi)創(chuàng)傷是使用阿替普酶的禁忌證，然而近期的顱外及脊髓外損傷使用時應慎重。在更新的說明書上，“近期（3月內(nèi)）嚴重的腦外傷”被列為一條禁忌證。

依據(jù)2013年AHA/ASA指南，重大的腦外傷（此前的3個月內(nèi)）是靜脈注射阿替普酶治療的排除標準，而嚴重的普通創(chuàng)傷（此前的14 d內(nèi)）被列為靜脈注射阿替普酶治療的相對排除條件。

有限的數(shù)據(jù)認為在主要的創(chuàng)傷或者嚴重腦外傷之后使用靜脈注射阿替普酶是有效的。2007年的一篇有關阿替普酶超說明使用的綜述報道，在已發(fā)表文獻中的273例有嚴重腦外傷的患者中，僅有1例接受了靜脈阿替普酶治療。有一項更為近期的報道，發(fā)現(xiàn)在236例接受治療的患者中僅有1例存在近期腦外傷的禁忌證。在一項歐洲研究中，有20例接受阿替普酶治療的患者存在創(chuàng)傷、腦外傷或重大手術這一禁忌證。盡管年齡≥80歲是本文獻中唯一與預后不良相關的超標簽使用標準，但文章沒有對這20例存在禁忌證的患者給予具體描述。

外傷后腦梗死被定義為符合動脈分布的缺血性腦梗死，其在嚴重腦外傷急性住院期的發(fā)生率為2%～10%。這些梗死的發(fā)生機制包括占位效應、腦水腫和顱內(nèi)壓增高導致的顱內(nèi)動脈受壓以及顱頸動脈夾層。

在大小創(chuàng)傷之后發(fā)生頸部血管夾層可能導致缺血性卒中，一項針對回顧性研究和病例報道的meta分析發(fā)現(xiàn)，121例（31例有創(chuàng)傷史）其他條件符合但存在頸動脈夾層的患者接受靜脈阿替普酶治療后并無安全隱患。而且，由非重大創(chuàng)傷導致的頸動脈夾層并不是靜脈應用阿替普酶的禁忌證，這將在下文中進行討論。然而目前沒有數(shù)據(jù)支持對創(chuàng)傷后腦梗死進行靜脈阿替普酶治療。

12.1 14 d內(nèi)的重大創(chuàng)傷及3個月內(nèi)的嚴重腦外傷：推薦

1.有近期重大創(chuàng)傷的急性缺血性卒中患者，靜脈注射阿替普酶需謹慎，要權衡創(chuàng)傷引起的損傷處出血風險和缺血性卒中引起的潛在的嚴重的殘疾風險（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

2.存在近期嚴重腦外傷（3個月內(nèi)）的急性缺血性卒中患者，禁忌使用靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；C級證據(jù)）。

3.考慮到嚴重的腦外傷有導致出血并發(fā)癥的可能，不推薦對急性住院期間的創(chuàng)傷后腦梗死患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；C級證據(jù)）。