異氟烷對老年患者術后認知功能障礙相關性的研究進展

孫　龍　段宏偉?

異氟烷對老年患者術后認知功能障礙相關性的研究進展

孫龍段宏偉?

術后認知功能障礙（POCD）指術前無精神障礙的患者，受多種因素影響，出現術后中樞神經系統紊亂導致術后發生的一種可逆性精神障礙綜合征，可表現為學習、記憶、注意力、精神運動行為甚至睡眠等方面的功能紊亂。近年研究結果表明，吸入麻醉藥如異氟烷等可引起病患尤其是老年患者的術后認知功能下降。為減少POCD的發生率，需進一步闡明異氟烷與認知功能下降的關系及內在機制?，F就異氟烷與POCD的關系作一綜述。

1　POCD研究現狀

1.1發生率 POCD于1955年首次被報道，Bedford［1］發現有7%的老年患者術后出現認知功能的下降。此后，關于POCD發生率的臨床報道日益增多，一項國際性、多中心、大樣本的流行病學調查顯示，1218例進行非心臟大手術的老年患者7d和3個月POCD的發生率分別為25.8%和9.9%［2］。在國內，上海市開展的一項多中心臨床研究發現術后7d非心臟手術的老年患者POCD發生率僅為10.5%［3］，這種差異可能是由于診斷標準、病例的選擇、手術方式、地域特點及生活方式等不同所致。

1.2可能機制 有關于POCD的發病機制有諸多學說，但其確切機制尚未明確。（1）神經炎癥：一方面，手術創傷可激活外周免疫系統，引起炎癥因子如IL-6、TNF-α、IL-1及氧自由基等分泌增多并釋放入血，這些炎癥因子通過血腦屏障或屏障上的特異性受體主動轉運而進入腦組織［4］，引起神經性炎癥。另一方面，腦組織中大量的炎癥因子會致小膠質細胞表達的誘導型一氧化氮合酶（iNOS）增多，通過釋放自由基產生負面的氧化應激反應，引起神經細胞損傷甚至死亡［5-6］，影響認知功能。（2）神經遞質：人的學習記憶功能與乙酰膽堿能神經遞質密切相關，大量研究［7-9］表明圍手術期用藥如膽堿受體阻斷劑及一些全麻藥等可抑制乙酰膽堿的釋放，誘發POCD。老年患者由于大腦形態及功能性退變，乙酰膽堿相對缺乏，使其在系統性炎癥反應下POCD有著更高的發生率。除乙酰膽堿，多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）及一些興奮性（天冬氨酸、谷氨酸）和抑制性氨基酸（γ-氨基丁酸、甘氨酸）等遞質含量的改變在POCD的發生發展中也發揮著重要作用。（3）應激反應：各種傷害性刺激會引起機體的應激反應，這種應激反應通過下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸促進腎上腺皮質醇的合成分泌增多并釋放入血，研究表明，高皮質醇血癥與POCD的發生密切相關［10］。（4）睡眠-覺醒周期障礙：該學說認為褪黑激素分泌的晝夜節律變化是維持機體睡眠-覺醒周期的生理基礎，正常的睡眠-覺醒周期紊亂時可影響認知功能，研究發現［11］，褪黑激素水平的異常波動可通過對睡眠-覺醒周期的干擾而促進POCD的發生。目前，神經炎癥與神經遞質的改變在POCD的發病機制中占據著主導地位，其他的一些學說，如神經細胞凋亡學說、β淀粉樣毒性蛋白（Aβ）學說、載脂蛋白E（ApoE）基因異常等學說亦在POCD的發病機制中發揮著一定的解釋作用。

1.3危險因素 影響術后認知功能的危險因素較多，Rundshagen［12］認為與POCD發病相關的危險因素包括高齡、重大類型手術、麻醉藥物、術前認知功能損傷、長期飲酒史，其他危險因素，如一些術前合并癥（高血壓，糖尿病，慢性阻塞性肺疾病）、受教育程度、術中出血量、麻醉時間、術后疼痛以及并發癥等也有不同的報道，其中，高齡、高血壓和糖尿病被認為是全身麻醉患者發生POCD的獨立危險因素［13］。

2　異氟烷對老年患者術后認知功能的影響

2.1異氟烷藥理特性 （1）理化性質：異氟烷又名活寧，是恩氟烷的異構體，呈無色、透明的液體，其化學性質異常穩定，血氣分配系數較恩氟烷低，麻醉深度較容易調節，蘇醒較快。（2）藥理作用：異氟烷麻醉鎮靜作用與吸入濃度相關，同時具有一定的鎮痛和肌松作用；對中樞神經系統可增加顱內壓，但幅度不如恩氟烷明顯；對循環功能的抑制作用也弱于恩氟烷，可使心率增快，但不容易誘發心律失常；對呼吸存在抑制作用，增加呼吸道阻力，輕度降低肺的順應性，濃度增大到一定程度可引起呼吸停止；體內代謝率低，對肝腎功能影響??；此外，異氟烷還可用于ICU患者的鎮靜［14］。（3）臨床應用：異氟烷尚無肯定的禁忌證，可用于各類手術的麻醉，其他一些麻醉藥物的使用禁忌，如顱內壓高、癲癇、支氣管哮喘等，也可選擇異氟烷作為理想的麻醉劑。異氟烷雖有微刺激性氣味、增加心率、價格昂貴及增加子宮出血風險的弊端，但毒性低、高效安全、排泄迅速的藥理特性使之仍在臨床麻醉中得到廣泛應用。

2.2異氟烷對術后認知功能的作用機制 近年來，關于異氟烷致認知功能損傷的研究報道不斷增多，Xu D等［15］對比分析丙泊酚與氙氣、七氟烷及異氟烷對術后認知功能不同的影響作用，發現丙泊酚麻醉引起的POCD發生率較異氟烷明顯降低，而Delphin 等［16］針對非體外循環冠脈搭橋手術的老年患者，指出七氟烷相對異氟烷對術后認知功能的影響較輕，可見異氟烷在對術后認知功能影響的這一方面不容忽視，其機制可能與神經炎癥、Aβ聚積、膽堿功能受損、鈣離子失衡、突觸可塑性破壞有關。（1）異氟烷與中樞神經炎癥反應：已有證據表明單獨吸入異氟烷能夠促進小鼠腦組織中膠質細胞TNFα、IL-1β、IL-6炎性介質mRNA及蛋白的表達，造成認知功能損害［17］，而Cao Y 等［18］首次發現異氟烷會下調血腦屏障緊密連接閉合蛋白的表達，引起血腦屏障超微結構受損，從而使神經中樞更容易遭受外周炎癥因子的侵襲，但是異氟烷促進中樞神經炎癥因子轉錄及釋放的潛在機制尚不明確，多數人認為絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號轉導通路及核因子κB（NF-κB）通路可能發揮著重要的橋梁作用；而新近的研究指出轉化生長因子β/smad蛋白（TGF-β/Smad）信號通路以及內質網應激（ERS）通路在異氟烷對POCD影響機制的作用也較為顯著［19-20］。（2）異氟烷與腦內Aβ積聚：Aβ在阿爾茨海默病的發病過程中起重要作用，由β淀粉樣前體蛋白（APP）經β-分泌酶和γ-分泌酶裂解產生，皮質區、海馬神經元的Aβ沉積會引起認知功能障礙。Zhang B等［21］的臨床研究表明相對于腰麻對照組，腰麻聯合異氟烷麻醉可明顯增加老年手術患者術后24h腦脊液中A β的水平，比較可惜的是未對患者的認知功能做量表評估；細胞實驗表明［22］2%濃度的異氟烷可引起人H4神經膠質瘤細胞的凋亡，而細胞凋亡又會增加兩種分泌酶的活性，促進APP降解和Aβ產生，增加的Aβ反過來又可誘導細胞凋亡，這樣的一個惡性循環會不斷加劇神經細胞的死亡。因此，異氟烷引起神經細胞的凋亡和Aβ的沉積可能在POCD發生發展的過程中發揮重要的作用。（3）異氟烷與膽堿功能受損：異氟烷能降低海馬中乙酰膽堿含量，阻斷乙酰膽堿受體（AchR）的作用，且具有一定選擇性，對神經細胞N型AchR敏感程度遠高于骨骼肌的N型AchR；Whittington 等［9］將老年大鼠暴露于1MAC濃度的異氟烷80min，發現馬海中乙酰膽堿的水平降低到基礎水平的（36.3±13.9）%，Su D 等［23］通過Western blott檢測發現異氟烷會明顯下調腦中膽堿乙酰轉移酶（ChAT）的表達水平，引起空間記憶受損，而予以乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可提升ChAT的水平，從而起到改善記憶的功能。（4）異氟烷與神經元內鈣失衡：鈣離子是細胞內重要的離子組分之一，能夠維持膜兩側電位穩定，維持正常的神經傳導功能，神經元內鈣失衡在神經細胞凋亡過程中起著重要作用。內質網膜上的1，4，5-三磷酸肌醇受體（IP3R）主要參與將內質網內的鈣離子釋放入胞漿，Joseph等［24］利用單通道膜片鉗技術檢測臨床相關濃度異氟烷對大鼠神經元質網膜上IP3R的影響，證明異氟烷通過調節IP3R鈣離子通道的門控，促進內質網中鈣離子釋放入胞質，進而引發異氟烷介導的神經凋亡。此外，對大鼠丘腦皮層神經元（TC）的研究證實，異氟烷可抑制TC膜上T型鈣離子電流，降低TC興奮性［24］，進而影響睡眠覺醒及認知功能?？梢?，異氟烷介導的鈣離子濃度紊亂可解釋其導致的認知功能下降。（5）異氟烷與突觸可塑性：可塑性突觸是信息傳遞和存儲的重要場所，是學習、記憶過程的重要物質基礎，記憶傳遞的主要可塑性模式為海馬長時程強化（LTP）和長時程抑制（LTD），兩者均是反映突觸可塑性的重要指標，多項研究表明異氟烷能抑制不同鼠類海馬切片的LTP和LTD形成，主要涉及異氟烷阻滯N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體及增強γ-氨基丁酸（GABA）受體作用的機制，也有研究提示這種作用與異氟烷抑制α4β2 N型AchR功能有關［25］。

3　小結與展望

目前，關于異氟烷對老年患者術后認知功能影響的機制錯綜復雜，尚無統一結論。由于臨床研究的限制，對異氟烷致人腦形態學上及認知相關分子生物學上的改變信息的獲得比較困難，因此異氟烷對認知功能影響的研究還是主要集中在實驗動物方面，但是每一種理論機制的提出均能為指導臨床提供基礎和鋪墊。由于POCD對患者、對家庭乃至對社會的影響越來越受到關注，異氟烷作為常用吸入麻醉藥仍需要更多的基礎和臨床研究來進一步闡明異氟烷和POCD的關系。

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