急性冠狀動脈綜合征患者血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平變化及意義

孫曉，張曼，王實，佟浩( 沈陽醫學院附屬中心醫院，沈陽004;中國醫科大學解剖教研室)

急性冠狀動脈綜合征患者血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平變化及意義

孫曉1，張曼1，王實1，佟浩2
( 1沈陽醫學院附屬中心醫院，沈陽110024;2中國醫科大學解剖教研室)

摘要:目的觀察急性冠狀動脈綜合征( ACS)患者血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平變化，并探討其臨床意義。方法研究對象為108例ACS患者( A組)、30例健康體檢者( B組)，采用放射免疫法檢測兩組血漿腦腸肽、肥胖抑制素的水平，并分析其與ACS危險因素的相關性。結果A組BMI、LDL、血壓、頸動脈內中膜厚度( IMT)、頸動脈斑塊所占比例明顯高于B組( P均＜0.05)，血糖水平升高但差異無統計學意義。與B組比較，A組血漿腦腸肽水平降低、肥胖抑制素水平升高( P均＜0.05)，血漿腦腸肽/肥胖抑制素比值降低( P＜0.05)。相關性分析顯示，A組血漿腦腸肽水平與BMI、IMT、LDL呈負相關( r分別為－0.17、－0.31、－0.22，P均＜0.05) ;血漿肥胖抑制素水平與IMT、LDL呈正相關( r分別為0.29、0.24，P均＜0.05)。結論ACS患者血漿腦腸肽水平降低、肥胖抑制素水平升高，二者可能參與了ACS的發生、發展。

關鍵詞:急性冠脈綜合征;動脈硬化;腦腸肽;肥胖抑制素

Changes in levels of ghrelin and obestatin in plasma of patients with acute coronary syndrome and the significance

SUN Xiao1，ZHANG Man，WANG Shi，TONG Hao
( 1 The Center Hospital Affiliated to Shenyang Medical College，Shenyang 110024，China)

Abstract:Objective To investigate the mechanism and significance of ghrelin and obestatin in the occurrence and development of acute coronary syndrome ( ACS).Methods A total of 108 ACS patients ( group A) and 30 healthy people( group B) were selected.The levels of ghrelin and obestatin in plasma were detected by radioimmunoassay，and the correlations of ghrelin and obestatin levels with the risk factors of ACS were analyzed.Results Compared with group B，the body mass index( BMI)，low density lipoprotein ( LDL)，blood pressure，intima-media thickness( IMT) and the proportion of carotid plaques were significantly higher in the group A ( P＜0.05)，the blood glucose levels increased，but it was not statistically significant.The ghrelin level was significantly lower and the obestatin level was significantly higher in the group A as compared with those of group B ( all P＜0.05).The G/O ratio of the group A was significantly lower than that of group B ( P＜0.05).Correlation analysis showed that the level of ghrelin in plasma was negatively correlated with BMI，LDL and IMT ( r =－0.17，－0.31 and－0.22; all P＜0.05) ; the level of obestatin in plasma was positively correlated with LDL and IMT( r =0.29，0.24; all P＜0.05).Conclusions The expression of plasma ghrelin and obestatin was abnormal in ACS patients，which may participate in the occurrence and development of atherosclerosis.

Key words:acute coronary syndrome; atherosclerosis; ghrelin; obestatin;correlation analysis

急性冠狀動脈綜合征( ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征;是一種常見的嚴重的心血管疾病，是冠心病的一種嚴重類型。研究發現，糖脂代謝紊亂導致的血管損傷與動脈硬化的發生發展密切相關［1］，但具體機制目前尚不清楚。腦腸肽和肥胖抑制素是腦腸肽前體蛋白( proGRP)通過不同剪切和修飾產生的兩種不同激素，兩者在體內代謝中互為拮抗。研究發現，腦腸肽可通過激活食欲調解中樞參與大鼠血脂升高和動脈炎癥激活的過程［2］。2012年

1～6月，我們觀察了ACS患者血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平變化，并探討其臨床意義。

1　資料與方法

1.1臨床資料我院同期收治的ACS患者108例( A組)，其中男79例、女29例，年齡( 65.26± 11.07)歲;均符合2014年AHA/ACC指南中的ACS診斷標準，其中不穩定型心絞痛( UAP) 92例、非ST段抬高性心肌梗死( NSTEMI) 12例、ST段抬高性心肌梗死( STEMI) 4例;排除嚴重腎功能損傷(肌酐＞265 mmol/L)、嚴重肝臟疾病病史者。另選擇健康體檢人群30例為對照( B組)。其中男21例、女9例，年齡( 63.78±16.59)歲;排除存在嚴重心力衰竭( LVEF＜30%)、心源性休克、完全左束支傳導阻滯、嚴重腎功能損傷、嚴重肝臟疾病者。兩組年齡、性別比例方面差異無統計學意義。本研究取得醫院倫理委員會論證，所有患者知情同意。

1.2血漿腦腸肽和肥胖抑制素水平測定兩組均抽取靜脈血2 mL注入含置有10% EDTA-Na2( 30 μL)和抑肽酶( 40 μL)一次性試管混勻，4℃、4 000 r/min離心15 min，取血漿備用。采用放射免疫法檢測兩組血漿腦腸肽和肥胖抑制素水平，操作均嚴格按照使用說明書進行，計算血漿腦腸肽/肥胖抑制素比值( G/O比值)。

1.3 ACS危險因素資料收集及分析常規檢測血壓，測算BMI，測3次取平均值。采用頸動脈彩超檢測兩組頸動脈內中膜厚度( IMT)、頸動脈斑塊。抽取兩組空腹靜脈血檢測血糖、LDL。分析A組血漿腦腸肽和肥胖抑制素水平與危險因素的關系。

1.4統計學方法采用SPSS10.0統計軟件。計量資料采用珋x±s表示，兩組間采用非配對t檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗，相關關系采用Spearman相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組血漿腦腸肽和肥胖抑制素比較A、B組血漿腦腸肽水平分別為( 1015±492)、( 1431±246) pg/mg，肥胖抑制素水平分別為( 297±62)、( 225± 52) pg/mg，G/O比值分別為3.42±2.41、6.36± 2.92。兩組比較，P均＜0.05。

2.2兩組ACS危險因素比較A組和B組合并高血壓分別為88、3例，糖尿病分別為15、0例，存在頸動脈斑塊分別為26、1例，P均＜0.05。與B組比較，A組血壓升高、BMI增高、IMT增厚、LDL升高( P均＜0.05)，血糖差異無統計學意義。見表1。

表1　兩組舒張壓、收縮壓、BMI、IMT、空腹血糖、LDL比較(±s)

表1　兩組舒張壓、收縮壓、BMI、IMT、空腹血糖、LDL比較(±s)

注:與B組對比，*P＜0.05，#P＜0.01。

組別　n　　舒張壓( mmHg)收縮壓( mmHg) BMI ( kg/m2) IMT ( mm)空腹血糖( mmol/L) LDL ( mmol/L) A組　108　 95.00±27.47*　154.94±35.41#　28.09±7.80*　1.26±0.27*　5.68±3.10　 4.89±2.80*B組　30　 67.29±29.41　 116.08±26.20　 20.16±5.10　 0.81±0.29　4.78±2.11　 2.78±1.10

2.3血漿腦腸肽、肥胖抑制素水平與ACS危險因素的關系A組血漿腦腸肽水平與BMI、IMT、LDL呈負相關( r分別為－0.17、－0.31、－0.22，P均＜0.05)，而與血壓、血糖無相關性;血漿肥胖抑制素水平與IMT、LDL呈正相關( r分別為0.29、0.24，P均＜0.05)，而與BMI、血壓、血糖無相關性。

3　討論

心血管的動脈粥樣硬化導致ACS，如發生心絞痛和急性心肌梗死，危害極大。目前研究表明，炎癥、高血糖、高血脂、高血壓以及肥胖等代謝綜合征與ACS的發生、發展密切相關［3］。代謝綜合征患者可以使心臟病發病率增加2倍，使糖尿病發病率增加5倍，使卒中發病率增加3倍［4］。代謝綜合征合并危險因素越多，心血管疾病病死率越高。研究發現，代謝綜合征患者中，血壓明顯增高者，心血管發病率增加2.5倍;高血脂明顯增高者，心血管發病率增加2.3倍;糖尿病血糖明顯增高者，心血管發病率增加1.8倍［1］。這提示僅降低血壓、血糖、血脂并不能達到完全控制代謝綜合征所致心血管疾病的發病率［5］。針對糖脂代謝以及體質量、血壓的共同調節，對動脈硬化的防治更為重要。本研究中A組BMI明顯增高，提示存在肥胖。另外，A組血脂LDL和血壓明顯高于B組，血糖有升高趨勢，但是無統計學意義，可能與收集樣本數少有關。A組存在頸動脈斑塊者和IMT明顯增加，提示ACS患者動脈硬化明顯。因此，我們認為代謝紊亂與ACS的發病率相關，血脂、血壓、血糖、肥胖與動脈硬化密切相關。但是具體機制不清楚。

腦腸肽是由28個氨基酸殘基組成的多肽，是生長激素促分泌素受體( GHSR)的內源性配體，位于proGRP的24～51肽段。已知腦腸肽分泌不存在節律性［6］，焦慮、饑餓、神經性厭食癥、雌激素等可降低腦腸肽水平，進食、肥胖、糖皮質激素等可升高腦腸肽水平。腦腸肽在中樞和外周神經均有表達，下

丘腦表達異常可以導致攝食明顯增加，引起體質量調節異常。人類腦腸肽的受體GHSR為膜表面A 族G蛋白偶聯受體，分為1a和1b兩型。腦腸肽與GHSR-1a結合后可激活多條細胞內信號轉導通路，從而發揮其生物學作用［7］。腦腸肽與GHSR的心血管調節作用，無需生長激素介導可獨立完成［8］。在冠心病發病過程中腦腸肽是一種保護因子，具有血管內皮炎癥保護作用和抑制血管內皮細胞凋亡的功能。核因子-κB( NF-κB)通路是血管內皮細胞炎癥反應的中心環節［9］。腦腸肽能明顯抑制TNF-α誘導的NF-κB通路活性。研究證實，proGRP除產生腦腸肽外，還可產生另一種多肽肥胖抑制素。肥胖抑制素位于proGRP的76～98肽段，由23個氨基酸殘基組成，可以與孤兒G蛋白偶聯受體39 ( GPR39)結合，GPR39與GHSR屬于同一GPCR家族［10］。研究顯示，肥胖抑制素是腦腸肽的生物學拮抗劑或陰陽活性多肽，與腦腸肽具有相反的功能調節作用。本研究結果顯示，與B組比較，A組血漿腦腸肽水平降低、肥胖抑制素水平升高、G/O比值降低，且A組血漿腦腸肽水平與BMI、LDL和IMT呈負相關，A組血漿肥胖抑制素水平與LDL、IMT呈正相關。我們推測，應激可刺激上游下丘腦腦腸肽和肥胖抑制素分泌異常，作用于攝食中樞，增加食欲和進食量，形成血脂、體質量異常的基礎;之后正反饋惡性循環促使代謝紊亂加重，使得血脂進一步增高，增加體質量，促發胰島素抵抗，加重血糖異常，通過脂質沉積學說加速動脈硬化。另一方面，由于外周血漿中腦腸肽和肥胖抑制素本身即是炎癥因子，其參與炎癥瀑布反應，通過炎癥介導的動脈硬化機制加速動脈硬化的發生和發展。

綜上所述，ACS患者存在血漿腦腸肽和肥胖抑制素異常表達，其可能是代謝紊亂致ACS發生的內在機制或獨立危險因素，尚需擴大樣本量進一步研究。

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·基礎研究·

收稿日期:( 2015-05-06)

通信作者簡介:張曼( 1973-)，女，博士，主任醫師，研究方向為動脈硬化的發病機制。E-mail: zhangm0046@163.com

作者簡介:第一孫曉( 1969-)，女，學士，研究方向為冠心病的發病機制。E-mail: sunxiao-124@163.com

基金項目:遼寧省科技廳資助項目( 20102220) ;沈陽市科技計劃資助項目( F12-277-1-22，F13-220-9-14)。

文章編號:1002-266X( 2015) 30-0030-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R541.4

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.007