銅催化芐醇類(lèi)化合物的氨氧化反應(yīng)

銅催化芐醇類(lèi)化合物的氨氧化反應(yīng)

陳書(shū)斌，孫健，徐帆，李景華

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

摘要：研究了一種直接以醇類(lèi)和氨水為起始原料，無(wú)有機(jī)配體參與的銅催化氨氧化法合成芳香氰基化合物的方法，反應(yīng)條件溫和.反應(yīng)以Cu(OH)2/TEMPO/O2為催化體系模型，在室溫下通過(guò)對(duì)芐醇類(lèi)化合物在一個(gè)大氣壓的氧氣氛圍中催化合成芳香腈.反應(yīng)的催化體系得到了改進(jìn)，綜合考察了反應(yīng)進(jìn)行的最佳溫度、時(shí)間、催化劑用量及溶劑的選擇.在優(yōu)化的條件下，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性結(jié)果良好，可達(dá)到90%以上，收率可觀，對(duì)芐醇類(lèi)底物的適用性廣泛.

關(guān)鍵詞：氨氧化；芐醇；芳香腈；Cu(OH)2；TEMPO

收稿日期：2015-01-19

作者簡(jiǎn)介：陳書(shū)斌(1991—)，男，浙江溫州人，碩士研究生，主要從事醫(yī)藥中間體的合成研究，E-mail：bingohaha@126.com.通信作者：李景華研究員，E-mail：lijh@zjut.edu.cn.

中圖分類(lèi)號(hào)：O625.67

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1006-4303(2015)05-0578-04

Abstract:A mild, organic ligand free, catalytic process for synthesizing aromatic nitriles directly from aromatic carbinols and aqueous ammonia as starting materials has been developed. Aromatic nitriles are synthesized from aromatic carbinols with molecular oxygen under ambient pressure at room temperature using Cu(OH)2/TEMPO/O2 as a catalytic system. The catalytic system has been improved. And the choice of the best reaction temperature, time, amount of catalyst and solvent are all comprehensively investigated. The conversion rate and selectivity of the reaction turn out to be over 90% under the optimized conditions, and the yields are excellent. The substrate scope is broad including all kinds of aromatic carbinols.

Keywords:ammoxidation; aromatic carbinols; aromatic nitriles; copper salt; TEMPO

Copper-catalyzed ammoxidation of aromatic carbinols

CHEN Shubin, SUN Jian, XU Fan, LI Jinghua

(College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

氰基化合物廣泛應(yīng)用于制藥，精細(xì)化工，材料化學(xué)，合成化學(xué)，農(nóng)業(yè)等各領(lǐng)域.一般合成氰基化合物的方法有：無(wú)機(jī)氰基化合物的親核取代反應(yīng)法[1]、酰胺或者醛肟的脫水反應(yīng)[2]以及伯胺的氧化[3].但上述傳統(tǒng)方法有諸如使用昂貴試劑或劇毒無(wú)機(jī)氰化物，需苛刻反應(yīng)條件等缺陷.從綠色合成角度而言均非理想的合成方法，故綠色法合成氰基化合物日益受到化學(xué)家的關(guān)注.

2011年，Hoover等采用了Cu/TEMPO/NMI/2,2-聯(lián)吡啶(以下簡(jiǎn)稱(chēng)bpy)體系在室溫下催化氧化醇生成醛[4].Capdevielle等于1989年報(bào)道了芐醇類(lèi)衍生物可以和氯化銨在1.5～2.0當(dāng)量的銅粉哌啶分散體系催化下得到高產(chǎn)率的芳香腈類(lèi)化合物[5].而Yin等綜合前人工作，于2013年報(bào)道了用CuI/bpy/TEMPO/O2催化體系55 ℃下在氨水中把芐醇類(lèi)衍生物轉(zhuǎn)化為腈類(lèi)化合物[6].此反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理為醇在整體的催化體系中先轉(zhuǎn)化為醛，再在氨水的存在下，進(jìn)一步催化轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物腈類(lèi).綜合上述報(bào)道，我們擬利用銅鹽/TEMPO/O2為催化體系模型，探索更為簡(jiǎn)便環(huán)保的合成方法.雖然前人的工作均在一定程度上優(yōu)化了反應(yīng)條件，但不可避免地都存在一些弊端.如大多使用了有機(jī)配體bpy.相較于前人的方法，本實(shí)驗(yàn)方法無(wú)需有機(jī)配體，反應(yīng)溫度室溫即可，條件溫和，更為簡(jiǎn)便綠色，更有利于工業(yè)化的應(yīng)用.

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要儀器與試劑

主要儀器：德國(guó)Büchi B-540型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀；核磁共振儀為Bruker Model Avance Ⅲ(500 MHz)核磁共振儀(TMS作內(nèi)標(biāo)，CDCl3作溶劑)；氣相色譜儀為天美7890II型氣相色譜儀，檢測(cè)器為氫離子火焰檢測(cè)器，毛細(xì)管柱為SE-54型30 m×0.32 mm×0.25 μm；柱色譜為柱層析硅膠(用200～300目硅膠，青島海洋化工)，所有反應(yīng)均在常規(guī)玻璃反應(yīng)儀器中進(jìn)行，由磁力攪拌.

主要試劑：購(gòu)買(mǎi)的分析純各類(lèi)催化劑、氨水、TEMPO、有機(jī)溶劑等常規(guī)試劑，以及購(gòu)買(mǎi)的化學(xué)純各類(lèi)芐醇類(lèi)衍生物底物.

1.2實(shí)驗(yàn)過(guò)程

我們選擇了苯甲醇作為反應(yīng)的模型底物，以Cu(OH)2/TEMPO/O2作為芐醇氨氧化為腈的反應(yīng)催化體系，結(jié)果能夠良好的催化氨氧化得到氰基化合物.為了探究氨氧化具有更好催化活性的催化劑，并在保證反應(yīng)產(chǎn)率和選擇性的同時(shí)降低催化量，我們進(jìn)而對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行優(yōu)化，得到最佳催化劑和最優(yōu)反應(yīng)條件.

帶有取代基的芳香腈(Ⅱ)的合成路線為

在10 mL試管中依次加入4.9 mg Cu(OH)2(0.05 mmol)，0.5 mL溶劑，0.5 mL氨水后在室溫下攪拌至藍(lán)色清液.然后加入醇類(lèi)底物(1 mmol)，7.8 mg TEMPO(0.05 mmol)，攪拌混合均勻后移入30 ℃油浴，套氧氣球，反應(yīng)24 h后停止反應(yīng).乙酸乙酯萃取，飽和NH4Cl(aq)，飽和NaHSO3(aq)，飽和食鹽水依次洗滌后合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜.抽濾后所得有機(jī)相旋蒸(43 ℃水浴，真空度約5 kPa)濃縮后以柱色譜分離產(chǎn)物.洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5～1∶15.對(duì)分離出的產(chǎn)物用核磁共振確認(rèn).

苯甲腈(Ⅱa):無(wú)色液體,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.45(t,J=7.7 Hz,2H),7.59(m,3H).3,4-二甲基苯甲腈(Ⅱb):白色固體,mp:66～67 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ2.30(s,3H),2.33(s,3H),7.22(d,J=7.6 Hz,1H),7.40(dd,1H),7.42(d,1H).3,4-二甲氧基苯甲腈(Ⅱc):白色固體,mp:67～68 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ3.91(s,3H),δ3.91(s,3H),6.91(d,J=8.8 Hz,1H),7.09(d,J=1.9 Hz,1H),7.29(dd,1H).2,4-二甲氧基苯甲腈(Ⅱd):白色固體,mp:95～96 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ3.87(s,3H),3.92(s,3H),6.47(d,J=2.3 Hz,1H),6.52(dd,1H),7.49(d,J=8.6 Hz,1H).對(duì)硝基苯甲腈(Ⅱe):白色固體,mp:144-145 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.90(d,J=8.5 Hz,2H),8.37(d,J=8.5 Hz,2H).間硝基苯甲腈(Ⅱf):白色固體,mp:115～116 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.76(m,1H),8.02(d,J=7.8 Hz,1H),8.49(m,1H),8.55(m,1H).鄰氯苯甲腈(Ⅱg):白色固體,mp:44～45 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.39(m,1H),7.55(m,2H),7.70(m,1H).2,4-二氯苯甲腈(Ⅱh):白色固體,mp:61～62 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.39(m,1H),7.56(d,J=2.0 Hz,1H),7.63(d,J=8.4 Hz,1H).對(duì)氟苯甲腈(Ⅱi):白色固體,mp:36～37 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.19(m,2H),7.69(m,2H).對(duì)溴苯甲腈(Ⅱj):白色固體,mp:113～114 ℃,1H NMR(500 MHz,CDCl3):δ7.54(d,J=8.5 Hz,2H),7.65(d,J=8.5 Hz,2H).

2結(jié)果與分析

通過(guò)對(duì)不同的金屬催化劑考察以及其他反應(yīng)條件的優(yōu)化，我們篩選得到了最佳的催化劑，并在此催化劑條件下探索到了最優(yōu)的反應(yīng)條件.

在之前已有的報(bào)道中，有出現(xiàn)過(guò)在無(wú)氮源存在時(shí)，銅鹽/TEMPO體系能催化氧化芐醇類(lèi)底物順利得到醛類(lèi)產(chǎn)物[7-8].此外，也有醛類(lèi)和氮源縮合得到亞胺類(lèi)中間產(chǎn)物最終轉(zhuǎn)化為腈類(lèi)的報(bào)道[9].結(jié)合上述報(bào)道研究的反應(yīng)機(jī)理，我們推測(cè)此氧化氨化反應(yīng)的可能機(jī)理為：首先將醇在催化下氧化為醛，然后再由醛和氮源縮合得到亞胺中間產(chǎn)物，之后繼續(xù)經(jīng)含銅化合物催化氧化得到氰基產(chǎn)物.

相較于前人的工作，本路線完全無(wú)需使用有機(jī)配體，反應(yīng)僅在室溫下即可進(jìn)行，條件溫和，環(huán)境友好.并且節(jié)約了成本，更加有利于工業(yè)化的應(yīng)用.

2.1不同種類(lèi)金屬鹽催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

為了探究芐醇的氨氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為腈類(lèi)化合物具有更好的催化活性的催化劑，我們首先以苯甲醇為反應(yīng)底物，乙醇作為溶劑，氧氣球的氛圍下，對(duì)可變價(jià)的金屬化合物進(jìn)行了活性的考察，考察的結(jié)果如表1所示.由表1中可以得出：1) 含銅化合物與TEMPO合用的催化效果明顯優(yōu)于其他金屬化合物.其中，一價(jià)含銅化合物的效果優(yōu)于二價(jià)含銅化合物，反應(yīng)收率更高(表1中序號(hào)為1,3,4,5)；2) 二價(jià)含銅化合物中Cu(OH)2的催化效果明顯優(yōu)于除碘化亞銅外的其他一價(jià)含銅化合物(表1中序號(hào)為2).由于Cu(OH)2較為廉價(jià)，綜合考量催化活性和價(jià)格因素，選擇其為催化劑.

表1　不同催化劑對(duì)反應(yīng)的影響 1)

注：1) 反應(yīng)條件：0.05 mmol催化劑，0.05 mmol TEMPO, 1 mmol 苯甲醇, 0.5 mL乙醇, 0.5 mL 25 %氨水在室溫下套氧氣球反應(yīng)5 h.；2) 反應(yīng)產(chǎn)物采用氣相檢測(cè)，與苯甲醇以及苯甲腈的標(biāo)準(zhǔn)樣品對(duì)照，轉(zhuǎn)化率用面積歸一法計(jì)算而得，產(chǎn)物選擇性大于99%，如無(wú)特殊說(shuō)明，以下轉(zhuǎn)化率的檢測(cè)方法相同.

2.2Cu(OH)2催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

如表2所示，通過(guò)對(duì)不同用量的Cu(OH)2催化劑的添加對(duì)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率進(jìn)行考察，可以看出，隨著催化劑Cu(OH)2的用量的不斷增加至0.05 mmol，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率顯著提高，但繼續(xù)增加至0.10 mmol后對(duì)反應(yīng)無(wú)明顯促進(jìn)作用(表2中序號(hào)為1～4).通過(guò)比較添加其他的堿性化合物的結(jié)果后發(fā)現(xiàn)：Cu(OH)2的催化作用在本催化體系中與其自身的堿性并沒(méi)有明顯的關(guān)系，而且KOH和NaOH等強(qiáng)堿物質(zhì)的加入反而一定程度上抑制了氨氧化反應(yīng)的進(jìn)行(表2中序號(hào)為3,5,6)，因此選擇0.05 mmol Cu(OH)2為最佳的催化劑用量.

表2　Cu(OH) 2用量對(duì)反應(yīng)的影響 1)

注：1) 反應(yīng)條件：Cu(OH)2，0.05 mmol TEMPO, 1 mmol苯甲醇,0.5 mL乙醇,0.5 mL 25%氨水在室溫下套氧氣球反應(yīng)24 h.；2) 加0.05 mmol NaOH.3) 加0.05 mmol K3PO4.

2.3溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

之后，我們又對(duì)反應(yīng)的溫度和時(shí)間進(jìn)行了考察.如表3所示，此反應(yīng)在一定程度上受溫度的影響，30 ℃為反應(yīng)的最佳溫度.在相同的時(shí)間內(nèi)，反應(yīng)溫度升高到50 ℃和60 ℃后(表3中序號(hào)為6,7)，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率反而稍低于反應(yīng)溫度為30 ℃和40 ℃的結(jié)果(表3中序號(hào)為4,5).可能原因?yàn)檫^(guò)高的溫度會(huì)加快溶劑的揮發(fā)，并據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)高溫度會(huì)降低反應(yīng)的選擇性，而過(guò)低的溫度將減慢反應(yīng)進(jìn)程，故30 ℃為最佳選擇.綜合考量24 h為最合適的反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率能夠達(dá)到理想值.

表3　溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響 1)

注：1) 反應(yīng)條件：0.05 mmol Cu(OH)2， 0.05 mmol TEMPO,1 mmol苯甲醇,0.5 mL乙醇,0.5 mL 25%氨水套氧氣球.

2.4不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

最后我們對(duì)催化體系的溶劑的選擇和用量進(jìn)行考察.從表4可以看出：溶劑對(duì)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性有顯著影響，其中丙酮與氯仿分別作溶劑時(shí)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性皆不理想(表4中序號(hào)為3,7)；甲醇，THF，DMSO，DMF分別作溶劑時(shí)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較高，但選擇性差，通過(guò)其與標(biāo)準(zhǔn)樣品的對(duì)照發(fā)現(xiàn)反應(yīng)液中都有不少量的苯甲醛產(chǎn)生(表4中序號(hào)為2,5,8,9).而乙醇，乙腈，叔丁醇分別作溶劑時(shí)反應(yīng)在轉(zhuǎn)化率和選擇性?xún)煞矫娑嫉玫捷^良好的結(jié)果，其中乙醇為最佳選擇.

表4　不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響 1)

注：1) 反應(yīng)條件：0.05 mmol Cu(OH)2，0.05 mmol TEMPO,1 mmol苯甲醇,0.5 mL溶劑,0.5 mL 25%氨水套氧氣球.在30 ℃下反應(yīng)；2) 反應(yīng)產(chǎn)物用氣相檢測(cè)，與苯甲醇、苯甲醛、苯甲腈的標(biāo)準(zhǔn)樣品對(duì)照，轉(zhuǎn)化率和選擇性用面積歸一法計(jì)算得到.

2.5不同芐醇類(lèi)底物通過(guò)氨氧化合成苯腈

我們用以上篩選優(yōu)化后的條件(催化劑Cu(OH)2用量為0.05 mmol,TEMPO的用量為0.05 mmol)對(duì)不同的芐醇類(lèi)底物進(jìn)行氨氧化催化，反應(yīng)結(jié)果如表5所示.該氨氧化反應(yīng)的反應(yīng)式為

表5　芐醇在Cu(OH) 2/TEMPO體系下的催化氨氧化 1)

序號(hào)取代基產(chǎn)物編號(hào)產(chǎn)率2)/%1R1=H,R2=H,R3=HⅡa932R1=H,R2,R3=CH3Ⅱb953R1=H,R2,R3=OCH3Ⅱc964R1,R3=OCH3,R2=HⅡd955R1,R2=H,R3=NO2Ⅱe756R1,R3=H,R2=NO2Ⅱf867R1=Cl,R2,R3=HⅡg668R1,R3=Cl,R2=HⅡh609R1,R2=H,R3=FⅡi6810R1,R2=H,R3=BrⅡj73

注：1) 反應(yīng)條件：0.05 mmol Cu(OH)2，0.05 mmol TEMPO, 1 mmol 底物, 0.5 mL乙醇, 0.5 mL 25% 氨水在30 ℃下套氧氣球反應(yīng)24 h；2) 分離收率.

從表5中可知：各類(lèi)芳香醇中，芳香環(huán)上不帶有任何基團(tuán)或者帶有給電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)的收率較高(表5中序號(hào)為1～4)；當(dāng)芳香環(huán)上帶有吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)相對(duì)較為困難，其中單取代產(chǎn)物中又以鄰位氯代所得到的產(chǎn)物收率最低(表5中序號(hào)為5～10)；而當(dāng)芳香環(huán)上帶有多個(gè)吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)的收率將會(huì)變得更低(表5中序號(hào)為7～8).綜上所述，本優(yōu)化的催化體系對(duì)大部分的芳香基醇類(lèi)底物普遍適用，能很好地氨氧化催化得到腈類(lèi)化合物.

3結(jié)論

以Cu(OH)2/TEMPO/O2體系對(duì)催化氨氧化反應(yīng)進(jìn)行了研究和優(yōu)化，探索出最佳的反應(yīng)條件，得出芐醇類(lèi)化合物可以通過(guò)氨氧化法，以0.05 mmol Cu(OH)2/0.05 mmol TEMPO/一個(gè)大氣壓O2作為催化體系，氨水作為氮源，室溫下可合成得到苯腈類(lèi)化合物.反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性都非常理想.此路線條件溫和，無(wú)須使用有機(jī)配體，為工業(yè)化的生產(chǎn)應(yīng)用提供了選擇.

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(責(zé)任編輯：劉巖)