胰源性糖尿病最新研究進展

蘇松　徐茂錦　李兆申

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胰源性糖尿病最新研究進展

蘇松徐茂錦李兆申

200433上海，第二軍醫大學長海醫院內分泌科(蘇松、徐茂錦)，消化內科(李兆申)

目前糖尿病共分為4型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他類型糖尿病(3型)以及妊娠糖尿病(4型)。其中3型糖尿病根據發病機制不同，又分為8個亞型，依次為A～H，繼發于胰腺外分泌功能不全的患者被劃分為3c型，又稱胰源性糖尿病[1-2]，是疊加于原發胰腺疾病之上的一種嚴重的臨床并發癥。探索其病因、發病機制、臨床特點、診斷及治療原則對于阻斷原發胰腺疾患進展，防止繼發3c型糖尿病，提高患者生活質量，預防胰腺癌等遠期并發癥具有重要意義。

一、流行病學

2012年德國大學附屬醫院對1 900例糖尿病患者回顧性分析發現3c型糖尿病約占所有糖尿病患者的9%[3]。Cui等[4]也報道西方國家中3c型糖尿病約占所有糖尿病人群的5%～10%。而印度、東南亞等熱帶性胰腺炎及纖維鈣化性胰腺炎高發地區的這一比例可高達15%～20%[5]。隨著慢性胰腺炎發病率逐年上升，胰腺癌及胰腺切除手術越來越多[3, 5-6]，3c型糖尿病患者數量亦逐年增加。但目前國內尚無相關數據報道。

二、病因

任何導致胰腺廣泛損傷的疾病均可繼發3c型糖尿病，如急慢性胰腺炎、胰腺創傷、胰腺手術、胰腺腫瘤、感染、囊性纖維化等[1]，其中慢性胰腺炎、胰腺癌是最常見的兩大病因。多篇文獻報道約80%的3c型糖尿病病因是慢性胰腺炎，且隨著慢性胰腺炎病程延長，其發病風險逐年升高[7]。

胰腺癌作為最常見的兩大病因之一，常僅累及局部胰腺組織，但同樣會繼發3c型糖尿病，然而臨床上部分胰腺萎縮、鈣化嚴重的患者卻并不出現糖尿病，表明3c型糖尿病的發生可能并不僅僅是胰腺廣泛病變破壞胰島β細胞那么簡單[1]。

三、發病機制

越來越多的研究報道，3c型糖尿病可能是胰島素不足與胰島素抵抗共同作用的結果，并且是以抵抗為主，不足為輔[4]。

1．胰島素相對不足：胰島β細胞丟失是導致3c型糖尿病的一個主要原因。所涉及的機制包括有胰腺病變直接破壞胰島β細胞、胰腺星狀細胞激活介導胰島纖維化并促進β細胞凋亡以及外分泌功能不全導致營養物質吸收障礙繼發腸促胰島素分泌不足等[5,8]。但越來越多的研究發現3c型糖尿病胰島素不足可能僅為相對不足，尚未達到繼發糖尿病的程度。因為：(1)臨床上3c型糖尿病患者酮癥十分少見，并且胰島素及C肽釋放峰值均明顯高于1型糖尿病，表明殘存的胰島素尚足以預防酮癥的發生[9-10]；(2)通過藥物治療，3c型糖尿病患者空腹及進食后C肽峰值可明顯升高[11]，表明3c型糖尿病的發生并不是像1型糖尿病那樣是胰島素絕對缺乏所導致的，其胰島素水平及儲備功能均有保留。

2．胰島素抵抗：進一步研究發現肝臟胰島素抵抗是3c型糖尿病所獨有的特征，而胰多肽(pancreatic polypeptide, PP)在產生肝細胞胰島素抵抗的過程中扮演重要角色。PP是一種16氨基酸多肽，主要由胰頭部PP細胞產生，其分泌受到禁食、縮膽囊素、胰島素相關性低血糖及混合營養物質消化吸收等控制[4,12-13]。正常情況下，PP通過調節肝細胞胰島素受體的表達維持肝細胞對胰島素的敏感性。當發生胰腺外分泌疾病時，營養物質消化吸收障礙，PP水平減低，不能維持胰島素受體的表達，繼發肝細胞胰島素抵抗，肝糖原輸出增加，導致高血糖[4]。此外胰腺纖維化炎癥過程也會破壞PP細胞，繼發PP水平下降[7]。

綜上所述，3c型糖尿病的發生可能是在胰島素相對分泌不足的基礎上合并了胰島素抵抗所致。

四、診斷

對于一個新診斷的糖尿病患者均應考慮3c型糖尿病的可能，但當前由于認識不足，3c型糖尿病常常被漏診或誤診為2型糖尿病，正確診斷率僅約50%[3]。而正確的診斷雖有利于治療方案的選擇，但目前尚無規范的診斷指南。有文獻報道采用以下診斷標準[5]：(1)存在胰腺外分泌功能不全(通過糞彈力蛋白酶-1檢測或直接的胰腺功能檢測)；(2)存在胰腺組織改變的影像學表現(內鏡超聲、核磁共振、CT)；(3)1型糖尿病相關性自身免疫標志物陰性。

鑒別診斷方面，2012年國際胰腺病研討會指南推薦PP反應缺失可作為3c型糖尿病特異性預測指標。正常人群及1型糖尿病患者進食混合營養餐后PP水平可升高4～6倍，而3c型糖尿病患者PP水平升高常不足兩倍，加之1型糖尿病患者血液中表達有胰島素抗體，也有助于鑒別。至于2型糖尿病患者，基線PP水平常升高，而3c型糖尿病患者基線PP水平則是下降甚至缺如的，這可用于與2型糖尿病的鑒別。1型及2型糖尿病患者隨著病史延長常并發外分泌功能不全，易繼發3c型糖尿病，這勢必導致1、2型糖尿病與3c型糖尿病存在一定程度的重疊[14-15]。

五、臨床特點

1．脆性糖尿?。号R床上3c型糖尿病患者常血糖波動幅度大，易發生低血糖，被稱為脆性糖尿病[5]，這是因為3c型糖尿病患者肝細胞胰島素抵抗，但外周胰島素敏感性增高。當外源性胰島素過多時易發生低血糖，加之胰島α細胞破壞，胰高血糖素分泌不足，低血糖拮抗調節機制受損，以及部分患者酗酒、依從性差等因素也導致血糖波動較大，臨床上表現為脆性糖尿病的特點，血糖不易控制[4-5]。

2．維生素D等營養物質缺乏：3c型糖尿病患者由于胰腺外分泌功能不全，常存在蛋白質、脂肪等營養物質吸收障礙，體內多種脂溶性維生素以及鈣、鎂、鋅等礦物質缺乏。維生素D在免疫系統調節、骨代謝以及血糖控制中具有重要作用[5,14,16]。有文獻報道約93%的胰腺外分泌功能不全患者可并發維生素D缺乏，而在慢性胰腺炎患者中骨質疏松及骨量減少的發生率分別高達25%和40%，并且繼發骨折的風險也明顯升高[17-19]。

3．3c型糖尿病的臨床表現：盡管3c型糖尿病在糖耐量受損和胰島素抵抗這兩方面與2型糖尿病有一定的相似性，但是3c型糖尿病的血糖控制十分困難，因為脆性糖尿病的特點，在使用外源性胰島素治療的過程中低血糖發生風險高。并且由于胰腺原發疾患破壞胰腺組織導致胰高血糖素分泌不足，致死性低血糖更加常見，但是如果不使用胰島素治療，3c型糖尿病會漸進性進展，視網膜及腎臟并發癥發生率接近于1型糖尿病患者，處理起來十分棘手。此外，3c型糖尿病患者PP及葡萄糖依賴的促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)水平常明顯下降，而胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1, GLP-1)增高或正常[4]。

六、防治

慢性胰腺炎和糖尿病均是目前已知的的胰腺癌危險因素。2012年國際胰腺病研討會指南建議慢性胰腺炎患者應每年篩查快速血糖及糖化血紅蛋白，還有學者建議應同時篩查脂溶性維生素及骨密度[7,14]。有學者提出3c型糖尿病胰腺癌發生風險明顯增高，應視為一種癌前病變，需加強隨訪與治療[20-21]。

對于原發胰腺疾患需要手術的患者，由于分泌PP的細胞主要位于胰頭部，近端及全胰腺切除勢必導致PP水平不足[4]，保留胰頭及鉤突部或可改善預后，減少3c型糖尿病的發生，提高患者生活質量。有文獻報道Beger或Frey術式胰腺切除3年內3c型糖尿病發生率8%，而Whipple術式這一比例高達17%～25%[4, 22]。

非手術治療主要是生活方式的調節以及藥物治療，并強調個體化治療[7]。生活方式的調節，如戒煙、酒，少食多餐，限制碳水化合物攝入，控制蛋白質攝入(1～1.5 g·kg-1·d-1)，肥胖患者減輕體重、增加運動等均有助于控制血糖、降低惡變風險[4,14]。

藥物治療方面，二甲雙胍具有降糖及抗腫瘤雙重作用，在許多地方被推薦作為一線藥物使用，有研究報道二甲雙胍可將胰腺癌發生風險降低約70%[5,23]。而胰島素及其促泌劑，由于在治療過程中除可能發生致死性的低血糖外，還將導致惡變風險增高，當前建議應盡量避免使用，如確實需要可以使用[4]。但由于原發胰腺疾病進行性進展的特性，多數患者最終仍需要胰島素替代治療[4]，此時建議繼續服用二甲雙胍[4-5]。

至于外源性腸促胰島素制劑(如GLP-1類似物、DPP-IV抑制劑)也具有促進胰島素分泌的作用，但由于胃腸道不良反應以及誘發藥物性急性胰腺炎的風險，目前是否可以應用于3c型糖尿病還有爭議[7]。而通過胰酶替代治療促進內源性腸促胰島素分泌或可成為一個有效的替代方案，且胰酶替代治療還可以促進脂肪及脂溶性維生素吸收，減輕脂肪瀉癥狀，預防代謝性骨病及骨質疏松并降低骨折發生的風險，未來的應用前景值得進一步探索[3,5,19]。

綜上所述，3c型糖尿病是一種嚴重的臨床疾患，總體發病率一直被低估。胰多肽缺乏繼發肝臟胰島素抵抗在該病的發生發展過程中可能扮演重要角色。臨床上該病常表現為脆性糖尿病的特點，并常并發消化不良、營養物質吸收障礙、維生素D缺乏等多種并發癥，骨質疏松、骨折的發生率也明顯增高。規范可行的診斷指南亟待提出。治療上應強調個體化，二甲雙胍及胰酶替代治療的價值值得進一步研究探索。對于胰腺原發疾病需要手術者，提倡保留胰頭的術式。對于繼發于慢性胰腺炎的3c型糖尿病患者還應加強隨訪，早發現，早治療。

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(本文編輯：屠振興)

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.019

通信作者：徐茂錦：Email: xumaojinch@126.com

(收稿日期：2015-05-28)