利福霉素類藥物致血小板減少性紫癜一例

吳欣俐 張云玲 賀思勛 王華 洪健 程秀琴

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·病例報告·

利福霉素類藥物致血小板減少性紫癜一例

吳欣俐 張云玲 賀思勛 王華 洪健 程秀琴

利福霉素類藥物作為一類重要的抗生素，在肺結核治療上發揮著重要作用，目前在臨床上常用的有利福平、利福噴丁及利福布汀。藥源性血小板減少癥是由某些藥物所致周圍血液中血小板(PLT)計數減少(PLT<100×109/L)，從而導致的出血性疾病[1]。文獻[2]對62例由抗結核藥物引起的不良反應進行分析，嚴重不良反應大多數由利福霉素類藥物引起,其中血小板減少性紫癜均由其引起。筆者結合1例利福霉素類抗生素致血小板減少性紫癜患者的臨床資料,分析報告如下。

臨床資料

患者，女，17歲，學生。因“無明顯誘因劇烈咳嗽，咯黃膿色痰，偶有胸悶、胸痛3周”，于2015年10月30日入住安徽省胸科醫院結核八科。患者6個月前診斷為強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)并治療，現每日口服曲馬多緩釋片50 mg/次，1次/晚；艾瑞昔布0.1 g/次，2次/d。以控制強直性脊柱炎疼痛，余未予特殊治療。患者3周前出現上述臨床表現，但一直未就醫診治。患者既往體健，無結核病及其他疾病史，無結核病患者密切接觸史。

入院后體格檢查：體溫 37.2 ℃，脈搏 80次/min，呼吸頻率 20次/min，血壓 103/67 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；雙肺呼吸音粗，兩肺未聞及干濕啰音，余未見明顯陽性體征。血尿常規檢查：血紅細胞沉降率30 mm/1 h(女性正常值<20 mm/1 h),余均未見異常；肝腎功能檢查未見異常；胸部CT檢查顯示：右上肺可見斑片狀、條索狀密度增高影，縱隔內見鈣化淋巴結；血清結核抗體顯示：38 kDa抗體(相對分子質量38 000抗體)陽性、脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomanan，LAM)抗體陽性；結核菌素試驗(PPD試驗)結果為強陽性，硬結平均直徑≥15 mm；纖維支氣管鏡刷檢涂片鏡檢未檢出抗酸桿菌。雖無痰涂片抗酸桿菌檢查結果支持，但結合患者疾病史、入院癥狀及體征、胸部CT表現及PPD試驗等相關檢查，初步診斷為初治繼發性涂陰肺結核，且患者經抗結核藥物治療27 d后胸部CT復查顯示病灶吸收明顯，證實該診斷。依據外院檢查人白細胞B抗原(HLA-B27)陽性；骶髂關節CT平掃顯示雙側骶髂關節諸骨骨皮質連續，關節面毛糙，髂骨緣關節面下骨質可見多發小囊狀骨質破壞，周邊可見輕度骨質硬化改變，關節間隙略狹窄，周圍軟組織未見明顯異常，認可外院強直性脊柱炎的診斷。

入院后治療：對患者按照H-R-Z-E方案行常規抗結核藥物治療，治療時間據相關檢查及患者病情而定。其中H：0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注；R：0.45 g/次 1次/d，靜脈滴注；E：0.5 g/次，1次/d，口服；Z：0.5 g/次，2次/d，口服。27 d后病情穩定出院。出院后繼續口服H:0.3 g/次，1次/d；R:0.45 g/次，1次/d；E:0.75 g/次，1次/d；Z:0.5 g/次，2次/d。出院服藥治療超過1個月，患者仍咯白色黏痰，于2015年12月28日再次入住我院。

再次入院后體格檢查：體溫 37 ℃，脈搏 81次/min，呼吸頻率 18次/min，血壓103/67 mm Hg；雙肺呼吸音粗，兩肺未聞及干濕性啰音，余未見明顯異常。血常規顯示：白細胞(WBC) 4.66×109/L[正常值(4.00～10.00) ×109/L]，紅細胞(RBC)4.23×1012/L[成年女性正常值(3.5～5.5)×1012/L]， PLT 84×109/L[正常值(100～300)×109/L]。患者PLT偏低，并無發熱、寒顫現象，且查體肝脾無腫大。肝腎功能檢查未見異常。胸部CT掃描顯示：兩肺可見斑點、斑片、條索狀密度增高影，部分病灶內可見鈣化影。初步診斷為初治繼發性肺結核。患者入院后，考慮患者已進行抗結核藥物治療2個月，可以采用治療方案H-R,但因患者血小板較低，考慮為抗結核藥物的不良反應，故先使用H-E抗結核治療，同時繼續監測血常規，2015年12月30日血常規檢查結果顯示，PLT計數未見繼續減少，決定加用小劑量利福平。具體治療如下：入院時采用靜脈滴注H(0.4 g/次，1次/d)和口服E(0.5 g/次，1次/d)抗結核藥物治療，同時給予口服血美安(1.62 g/次，1次/d)對癥治療；于2015年12月30日加用小劑量利福平(0.3 g/次，1次/d)靜脈滴注，滴注結束0.5 h后患者四肢、腹部見散在出血點，腹痛，解暗紅色大便；急查血常規：顯示血小板重度減少(4×109/L)，余未見異常。立即停用所有抗結核藥物，并分別靜脈推注地塞米松10 mg、血凝酶1 IU進行對癥處理；并給予靜脈滴注酚磺乙胺(3 g/次，1次/12 h)、氨甲苯酸(0.3 g/次，1次/12 h)、維生素K1(30 mg/次，1次/12 h)進行抗出血治療；同時使用奧美拉唑(40 mg/次，1次/12 h，口服)預防應激性潰瘍。繼續復查血常規：顯示PLT計數進一步降低(3×109/L)，凝血功能及肝腎功能檢查正常，未行其他檢查，立即給予血小板(1個治療量，靜脈滴注)、重組人白介素-11(1.5 mg，皮下注射)、甲潑尼龍琥珀酸鈉(80 mg/次，1次/d，靜脈滴注)對癥治療。1月 4日復查血常規，PLT計數(107×109/L)顯示恢復，但次日復查血常規，PLT計數(34×109/L)較前一天又明顯降低，故重組人白介素-11改為2次/d皮下注射，甲潑尼龍琥珀酸鈉減量(40 mg/次，1次/d，靜脈滴注)。1月6日再次復查血常規：顯示PLT計數為 60×109/L，建議患者轉外院血液科就診。外院進行骨髓穿刺術檢查，提示“巨核細胞成熟障礙，血小板減少”，治療方案不詳。醫囑予出院帶藥，口服左氧氟沙星(0.4 g/次，1次/d)、對氨基水楊酸異煙肼(0.3 g/次，3次/d)繼續進行抗結核治療。

2016年1月11日患者PLT計數檢查結果穩定后再次入我院繼續進行抗結核藥物治療，復查血常規：顯示PLT(287×109/L)及其他指標均正常，未進行其他檢查。因患者曾出現抗結核藥物治療期間血小板重度減少，考慮與使用利福平有關，故此次入院未考慮使用利福平，抗結核治療方案暫試用H-Z-E,具體為 H：0.4 g/次，1次/d，靜脈滴注；E：0.5 g/次，1次/d，口服；Z：0.5 g/次，2次/d，口服。1月23日患者復查肝腎功能及血常規，未見明顯異常，因患者家屬強烈要求，在患者監護人簽署藥物治療風險告知書、患者知情同意書后，于次日加用利福噴丁(0.45 g/次，2次/周，口服)進行抗結核藥物治療。1日后患者四肢再次出現散在針尖樣出血點，急查血常規及凝血功能檢查：顯示PLT計數(52×109/L)降低，其他指標及凝血功能檢查未見異常。立即停用利福噴丁，口服血美安(1.62 g/次，3次/d)，皮下注射重組人白細胞介素-11(1.5 mg/次，1次/d))對癥治療。治療9 d后(2月3日)檢查血常規，PLT計數(138×109/L)達正常水平，抗結核藥物治療過程中未再使用利福霉素類抗生素。在后期的抗結核藥物治療期間多次復查血常規，PLT計數均未見異常。目前患者病情穩定，已出院。

討 論

本患者并發強直性脊柱炎，該病是一種慢性炎性疾病，相關藥物治療可緩解疼痛，控制或減輕炎癥，但目前仍無法根治。越來越多的研究及臨床實踐證實腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗劑對AS有很好的療效，但TNF拮抗劑Ⅲ期臨床試驗中結核病的高發生率提示：TNF拮抗劑治療可能會增加新發結核病或隱性結核病發作的風險[3]。TNF主要由活化的巨噬細胞、自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)及T淋巴細胞產生的一種小分子蛋白，參與炎癥與免疫應答。適量的TNF-α可以調節適應性免疫、殺傷靶細胞、誘導靶細胞凋亡來保護機體，過量表達則會損傷機體[4]。所以對于AS患者，若考慮使用TNF拮抗劑治療AS，一定要嚴格篩查患者是否存在慢性感染性疾病，對于潛伏性結核感染或PPD陰性但不排除結核感染的患者要積極行γ-干擾素釋放試驗(interferon gamma release assay，IGRA)檢測。

本例患者因使用利福平、利福噴丁致血小板減少，判斷為利福霉素類藥物致血小板減少性紫癜。藥源性血小板減少癥較常見的機制是免疫介導的血小板破壞[5]。關于利福霉素類藥物致血小板減少性紫癜，臨床有許多病例報道[6-8]，其機制普遍認為是抗原抗體介導的體液免疫[9-10]。利福平或利福噴丁具有抗原性，作為半抗原進入體內后，與血漿中的大分子蛋白相結合形成完全抗原，刺激機體，使機體產生相應的抗體IgM，并與其形成抗原抗體復合物吸附在血小板表面,在補體的作用下破壞藥物血小板復合物，而不破壞正常血小板，從而導致血小板的減少[11-12]。相關文獻報道[5,13]利福平間斷給藥時更易出現血小板減少癥，而本例患者為間斷性使用利福平后出現該病癥。本例患者第二次入院查血常規提示血小板偏低，考慮為抗結核藥物不良反應所致。在治療過程中，該患者服用利福平后出現血小板減少，且在極短時間內驟降，除結核病本身發熱外，出現血小板減少時并無發熱加重、寒顫現象，且查體無肝脾腫大等感染表現，從另一方面佐證該患者出現血小板減少考慮為藥源性，不排除利福平所致；最后一次治療時考慮到利福噴丁與利福平同是利福霉素類藥物，未考慮使用。因有文獻顯示，利福噴丁與利福平結構相似，可發生交叉過敏反應，患者服用利福噴丁后與抗利福平抗體結合產生免疫性反應，致血小板免疫性降低[14]。但臨床研究也發現，已發生利福平過敏反應的患者改用利福噴丁后發生過敏反應的發生率僅4.8%[1]，所以在患者家屬強烈要求并簽署了藥物治療風險告知書、患者知情同意書的情況下，于1月23日的治療中謹慎加用利福噴丁，但再次出現藥物不良反應，雖然經積極治療后患者血小板恢復正常，但仍給患者帶來極大危險。建議當藥物存在交叉過敏反應時，盡管發生率不高，也應盡量避免使用。而且對于發生過藥物不良反應的患者，醫護人員應充分警覺，做好充分準備，一旦發生嚴重藥物不良反應時應立即處理，否則可能產生嚴重后果甚至導致患者死亡。

規范化抗結核治療是控制疾病的關鍵，肺結核患者服藥時間越長越易發生藥物不良反應。其中血小板減少較少見，用藥前應仔細詢問患者的用藥史、藥物過敏史，并應詳細告知抗結核藥物的不良反應。對于間斷使用利福霉素類藥物的患者，應定期檢查血常規、肝腎功能，發現異常及時停藥治療，最大限度地減少對患者的傷害。

[1] 楊九一,顧健.藥源性血小板減少癥機制研究進展.中國醫院藥學雜志,2013,33(22):1874-1877.

[2] 中華結核和呼吸雜志編委會.抗結核藥物引起的副作用綜合報告.中華結核和呼吸雜志,1998,21(1)：40-43.

[3] 王莉莎,黃烽,張江林，等.腫瘤壞死因子拮抗劑治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎發生結核的風險.中華風濕病學雜志,2006,10(10):607-610.

[4] 張璐,鄒紅云,余伍忠,等.強直性脊柱炎患者TNF-α表達水平測定分析.中國實驗診斷學，2014,18(4):589-592.

[5] Verma AK,Singh A,Chandra A,et al.Rifampicin-induced thrombocytopenia.Indian J Pharmacol， 2010，42(4):240-242.

[6] 陳裕華.3例利福平致血小板減少性紫癜臨床特點及診治分析.臨床醫學工程,2011,18(10):1642-1643.

[7] 王義長.利福噴丁引起血小板減少性紫癜1例.中國中醫藥咨訊,2010,2(36):353.

[8] 任曉蕾,崔璐璐,張海英.1例利福平致血小板減少的分析.臨床藥物治療雜志,2012,10(3):61-62.

[9] 林茵,伍俊妍,李劍芳,等.利福平誘發藥源性血小板減少癥分析.今日藥學,2013,23(8):547-549.

[10] 劉永迨,曲志娜.利福噴丁所致血小板減少.中國藥物濫用防治雜志,2014,20(1):43,45.

[11] 都麗萍,梅丹.藥源性血小板減少癥的發病機制和臨床表現及防治.藥物不良反應雜志,2007,9(6):414-419.

[12] 史琬明,張萬平.利福平致血小板減少性紫癜1例.中國防癆雜志,2011,33(3):192-193.

[13] Agrawal A,Gutch M,Jain N,et al.Do not miss rifampicin-induced thrombocytopenic purpura. BMJ Case Rep，2012，pii: bcr1220115282.

[14] 劉正久,熊利.利福噴丁致血小板減少性紫癜1例.檢驗醫學與臨床，2008,5(1):50-51.

(本文編輯：孟莉 范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.09.019

230022 合肥，安徽省胸科醫院藥劑科(吳欣俐、張云玲、賀思勛、洪健、程秀琴)，結核八科(王華)

吳欣俐，Email：huixin0723@qq.com

2016-03-09)