全國結核病診治與防控暨第二屆抗結核藥物不良反應防治新進展研討會會議紀要

凌彥博 吳雪瓊

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全國結核病診治與防控暨第二屆抗結核藥物不良反應防治新進展研討會會議紀要

凌彥博 吳雪瓊

由解放軍第三○九醫院全軍結核病研究所、全軍結核病重點實驗室、解放軍總參醫學科委會基礎醫學與檢驗醫學專業委員、《中國防癆雜志》期刊社主辦，安徽省胸科醫院協辦的“全國結核病診治與防控暨第二屆抗結核藥物不良反應防治新進展研討會會議紀要”(國家級繼續教育項目)于2015年10月30日至11月2日在安徽省青陽縣成功召開。此次會議的召開得到了解放軍第三〇九醫院、中國防癆協會和安徽省胸科醫院的大力支持。全國各省(自治區、直轄市)近200位結核病防治戰線上的基礎、臨床和防控等領域的專家、學者參加了會議。14位專家在大會上進行了專題報告。 36篇學術論文進行了書面交流。本次會議主要聚焦于結核病診斷、防控、治療的國內外研究新進展，展示新理論、新觀念、新技術和新手段，重點關注抗結核化療中的肝損傷問題，并針對本領域存在的問題進行研討，探索解決的方法和途徑，加強交流與合作。

會議開幕式由全軍結核病研究所副所長、《中國防癆雜志》副主編吳雪瓊研究員主持并致開幕詞；解放軍第三○九醫院李小龍副院長致歡迎詞；中國防癆協會成詩明秘書長、安徽省胸科醫院馬冬春院長、安徽省青陽縣孫詳伍副縣長分別致辭祝賀。

簡短的開幕式后，大會學術報告開始。

抗結核藥物不良反應的防治是本次會議的重要主題，大會首先由江西省胸科醫院雷建平主任醫師做了關于《抗結核藥物超敏反應實驗室方法研究進展及期望》的專題報告，介紹了四種類型的超敏反應及其發生機制，指出藥物超敏反應屬于特異性免疫范疇，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應主要是以B淋巴細胞介導或B細胞聯合Th2型CD4+T細胞介導的體液免疫反應，而Ⅳ型超敏反應屬于CD4+和CD8+T淋巴細胞介導的細胞免疫反應；概述了藥物超敏反應實驗室診斷技術的國內外研究進展，特異性的實驗室免疫學方法可用于抗結核藥物超敏反應的診斷，期望未來建立抗結核藥物過敏反應體外試驗的最佳方法為臨床服務，形成新的安全診斷“金標準”。

幾乎所有的抗結核藥物均可引起超敏反應，少數患者甚至可能發生嚴重的危及生命的超敏反應。目前藥物激發試驗被認為是確定藥物超敏反應的“金標準”，而藥物淋巴細胞刺激試驗(drug-induced lymphocyte stimulation test，DLST)是一種診斷因免疫機制介導的藥物超敏反應的體外方法，同濟大學附屬上海市肺科醫院結核病臨床研究中心的沙巍主任醫師評價了《藥物淋巴細胞刺激試驗對于診斷抗結核藥物超敏反應的價值》，發現DLST對于確定因何種抗結核藥物(INH、RFP、EMB和PZA)所致超敏反應的特異性非常高(>90%)，但敏感度較低，差異較大。因此，若某種抗結核藥物DLST陽性即可直接換藥；但DLST試驗陰性，應高度警惕假陰性，對于DLST陰性的發生超敏反應的患者，臨床醫師仍需非常謹慎的繼續進行試藥，以免發生嚴重的再過敏反應。

首都醫科大學附屬北京胸科醫院初乃惠主任醫師以其豐富的臨床經驗對《抗結核藥物不良反應及處理》進行了系統地概述，介紹了5組抗結核藥物常見的不良反應癥狀、監測指標和處理方法。著重指出，接受治療的結核病患者幾乎都會遇到不良反應，應該將結核藥物不良反應的監測標準化，認真處理不良反應癥候群，努力使每一個有效藥物的應用達到療效的最大化。

抗結核藥物最常見的不良反應是肝損傷，解放軍第三〇九醫院全軍結核病研究所吳雪瓊研究員報告了《結核病患者肝損傷基因型與血藥濃度及肝功能之間的關系》的研究結果，發現中國人群中NAT2慢乙酰化(SA)基因型占優勢，其服INH或PAS-INH后2 h血漿INH濃度均顯著高于NAT2快乙酰化(RA)基因型；SA基因型的肝功能異常發生率也顯著高于RA基因型；但INH、RFP和PZA血藥濃度與肝功能異常之間沒有顯著相關性。指出進行肝損傷易感基因型分析，預測肝損傷發生的風險，可能對結核病患者合理用藥、減少肝損傷的發生具有重要的意義。

深圳市龍華新區慢性病防治中心的房宏霞副主任醫師通過《不良反應癥狀對抗結核藥物性肝損傷的預測能力分析》，建立了肺結核患者抗結核藥物治療后出現的不良反應癥狀對肝損傷的預測模型，有助于臨床醫生更清楚地掌握抗結核藥物肝損傷患者的臨床表現，并幫助患者及其督導員認識癥狀與肝損傷的關系，當出現肝損傷可疑癥狀時能夠及時檢查、及早治療，最大程度地避免嚴重肝損傷的發生。

近年來新型細胞免疫檢測技術γ干擾素(IFN-γ)釋放試驗(IGRA)在臨床推廣應用，首都醫科大學附屬北京胸科醫院陳效友主任醫師就《IGRA及其臨床應用》進行了全面地闡述，顯示IGRA在結核潛伏感染(LTBI)的調查、活動性肺結核及肺外結核病的輔助診斷中在逐步發揮作用；指出IGRAs可用于診斷結核感染，但不能區分活動性結核病和LTBI，也不能準確預測LTBI發展為活動性結核病的風險；IGRAs對疑似結核病患者具有輔助診斷作用，IGRAs陰性結果對排除結核菌感染有一定幫助；IGRAs用于篩查LTBI時不受卡介苗接種的影響，較少受到非結核分枝桿菌(NTM)感染的影響；IGRAs在HIV感染人群中篩查LTBI的靈敏度優于PPD皮膚試驗。陳主任認為目前檢測的IFN-γ量和酶聯免疫斑點數界限值的確定尚存在問題。

NTM感染呈快速增長趨勢，NTM病已成為威脅人類健康的重要問題，分枝桿菌菌種鑒定對于結核病的診斷和鑒別診斷是非常必要的。中國疾病預防控制中心、國家結核病參比實驗室趙雁林研究員向大家系統地展示了《非結核分枝桿菌實驗室診斷新技術》，尤其是MALDI-TOF質譜新技術通過檢測核糖體蛋白可鑒定包括結核分枝桿菌在內的46種臨床常見分枝桿菌菌種，快速(只需1～2 min)，準確可靠，與基因測序符合率高，顯示了很大的優越性。

目前結核病診斷面臨“三大難題”(結核潛伏感染、菌陰肺結核、耐多藥結核病)，亟待發現新抗原和分子標識物，中國科學院生物物理所的畢利軍研究員報告了其團隊《結核分枝桿菌感染診斷及耐藥檢測研究新進展》，他們構建的首個結核分枝桿菌純化蛋白質庫(4262個)及開發的國際上首張結核分枝桿菌全蛋白質組芯片(覆蓋率>95%)，為結核病研究和通量篩選奠定了基礎。他們應用該芯片通量篩選，發現了一些免疫標識物，將開發出新的診斷試劑盒為臨床服務。他們通過全基因組關聯分析發現了許多新的耐藥基因，進一步闡明了結核分枝桿菌的耐藥分子機制。

解放軍第三○九醫院全軍結核病研究所所長王仲元主任醫師報告了《支氣管單向活瓣治療難治性肺結核空洞》的新技術、新方法及治療的可能機制，通過臨床40多例的應用結果證明，該方法安全、有效、經濟，解決了肺結核難治性空洞的治療問題，尤其是對耐多藥或廣泛耐藥的肺結核空洞患者的治療是非常有效的，提高了痰菌轉陰率、空洞閉合率和顯效率，縮短了療程，降低了藥物不良反應，無需進行外科手術，具有很好的經濟和社會效益。

結核病化療的基本原則是“早期、規律、全程、聯用、適量”，同濟大學附屬上海市肺科醫院、結核病臨床研究中心主任肖和平教授呼吁大家要重視《抗結核新藥的藥物相互作用》問題。多種藥物聯合應用時，由于它們的相互作用，可使藥效加強或不良反應減輕，也可使藥效減弱或出現不應有的藥物不良反應，甚至可能出現嚴重的不良反應，危害被用藥者。目前的研究主要是探討兩種藥物間的相互作用，對于兩種以上藥物復雜的相互作用的研究還不多。肖主任提請大家十分注意了解藥物的相互作用，熟悉抗結核新藥，避免不良的藥物相互作用，充分利用有益的藥物相互作用，確保抗結核新藥在臨床應用的有效性和安全性。

骨關節結核是常見的肺外結核之一，脊柱結核的化療方案至今尚未達成共識，但比肺結核化療的療程長(12～18月)。目前面臨的難題是：病灶局部有效藥物濃度低、藥物不良反應多。解放軍第三〇九醫院全軍骨科中心馬遠征主任醫師(李大偉博士代為發言)報告其團隊開展《骨結核局部藥物長效控釋與組織工程重建體系構建》的研究成果，他們利用負載藥物的骨組織工程支架在修復骨缺損的同時實現局部抗結核藥物的長效控制釋放，使呈現局部高藥物濃度而全身低藥物濃度。該復合支架具備良好的三維結構、組織相容性、抑菌效果及成骨能力，可能為骨結核缺損區的治療提供理想的材料。

誤診、復發造成骨結核耐藥的患者逐漸增多，已成為骨結核病治療領域的難點。首都醫科大學附屬北京胸科醫院秦世炳主任醫師關于《骨關節結核結核分枝桿菌耐藥性的分析》的研究報告顯示，骨關節結核建立于傳統培養方法基礎上的藥敏試驗陽性率偏低，耐藥基因檢測費用高難以推廣，使一部分臨床懷疑耐藥而沒有耐藥檢測結果的患者成為治療的新難點。耐多藥脊柱結核以獲得性耐藥為主，早期發現、早期診斷、早期規范的抗結核藥物治療是防止耐藥發生及治療骨結核的關鍵；制定恰當的化療方案并在督導下實施經濟可行的手術方案可完全治愈耐藥骨結核。

中國結核病發病例數占全球的10.9%，居第二位。中國防癆協會秘書長成詩明研究員做了題為《我國結核病控制策略發展新的思考》的報告，指出目前我國結核病控制主要面臨下列問題：疾病負擔重，疫情下降較緩慢；人群感染率高，感染基數大；防治困難多，影響因素復雜；患者就診診斷不足，報告不完善；潛伏感染篩查和預防性治療策略不落實；結核病控制新技術不足或缺乏；保障和措施不足等。建議加強以患者為中心的結核病預防干預措施；確保早期發現結核病；發現所有耐藥結核病患者并進行治療管理；推行新診斷法；在選定的高危人群中進行系統的結核病篩查；治療各種形式的藥物敏感結核病；重視兒童結核病的防治；加強應對Mtb與HIV雙重感染等。

結核病流行病學是探索結核病在人群中發生、流行過程及其影響流行過程的因素，并制定預防、控制和消滅結核病的對策與措施的科學。安徽省胸科醫院、安徽結核病防治研究所闞曉宏主任醫師的《結核病流行病學學科建設探討》的報告，從學科概況、建設投入、科技產出、初步成效及存在問題與展望等方面，系統性地闡述了安徽省在結核病流行病學學科建設方面做出的努力，對我國結核病防控機構的學科建設具有重要的參考意義。

最后，肖和平主任對本次會議進行了總結，給予了充分的肯定。

此次研討會邀請了14位專家做了專題學術報告，涉及結核病領域的多個方面，他們從基礎到臨床，從內科到外科，從診斷到治療，從肺內到肺外結核病，從預防到控制，從人才培養到學科建設，全方位地展示了結核病的診、防、治新技術、新手段。內容多、觀點新，在一定程度上反映了結核病在國內外的研究新進展。其較新的前沿性、較強的實踐性和較高的學術性，將為結核病基礎研究開拓新領域、為臨床診療提供新武器、為結核病防控提供新手段。此外，本次會議也為大家提供了增進了解、交流經驗、開拓視野、啟迪思維、合作研究的良好舞臺，促進了結核病診、防、治水平的提高，為我國的結核病防治事業做出了貢獻。

(本文編輯：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.020

100091 北京，解放軍第三〇九醫院 全軍結核病研究所

2015-11-15)