分子線性探針測定法在結核病診斷中的研究進展

陳琛 馬遠征

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分子線性探針測定法在結核病診斷中的研究進展

陳琛 馬遠征

耐藥Mtb的日益增多和常規診斷技術的遲滯是結核病診斷延遲和預后不佳的重要原因。分子線性探針測定法是近年來興起的一種PCR技術，包括比利時Innogenetics 公司分子線性探針法(INNO-LPA)、Genotype MTBDR分子線性探針法、自身免疫性診斷Mtb耐藥分子線性探針法(the autoimmun diagnostika TB resis-tance line probe assay，AID-LPA)和反向雜交Mtb耐藥分子線性探針法(the REBA MTB-rifa?assay，REBA-LPA)。分子線性探針測定法既可以快速、準確診斷結核病，又可檢測出常見耐藥基因，而且其敏感度及特異度也很高。作者就近幾年來分子線性探針技術的研究進展進行綜述。

結核； 分子探針； 診斷

2014年，WHO報道全球約 1/3人口感染過Mtb，其中約1/10感染者最終發展為結核病；結核病仍然是世界上最致命的傳染性疾病之一[1]。Mtb常規檢測方法敏感度低、耗時長，易造成診斷延誤。近年興起的分子線性探針技術(molecular line probe assay, LPA)已得到了廣大研究人員的認可，可確保更多的結核病患者得到快速、準確的診斷和治療[1]。現就LPA在結核病診斷中的應用進行綜述。

一、LPA簡介

LPA又稱PCR-單鏈探針反向雜交試驗，是通過應用生物素標記的特異引物進行靶核酸(DNA)的擴增，并將擴增產物變性后與固定在尼龍膜上的特異寡核苷酸探針雜交，通過酶聯免疫顯色法顯示結果，1次雜交可以檢測多種靶序列。LPA是一類檢測方法的統稱，具體包括比利時Innogenetics 公司分子線性探針法(INNO-LPA)、GenoType法、自身免疫性診斷Mtb耐藥分子線性探針法(the autoimmun diagnostika TB resistance line probe assay，AID-LPA)和反向雜交Mtb耐藥分子線性探針法(the REBA MTB-rifa?assay，REBA-LPA)[2]。

1.INNO-LPA：INNO-LPA是最早應用臨床的LPA，由比利時Innogenetics公司于2000年推出，可用于檢測Mtb臨床分離株和涂陽痰標本及其利福平(rifampicin, RFP)耐藥[3]。在結核病高發國家，90%的RFP耐藥Mtb也同時存在異煙肼 (isonicotiny hydrazide, INH)耐藥[4]。因此，RFP耐藥可作為耐多藥結核(multi-drug resistant tuberculosis, MDR)的替代標志[5]，故而INNO-LPA可用于檢測MDR。該法需按照說明書手動操作，可在24～72 h內報告結果。

2.GenoType法：GenoType法為一類方法，均為德國Hain Lifescience公司發明。該公司2004年推出的Genotype MTBDR 分子線性探針法(the Genotype MTBDR LPA，MTBDR-LPA)可檢測Mtb臨床分離株和涂陽呼吸系統標本，并可檢測RFP耐藥、高水平INH耐藥[6]。2008年推出的Genotype MTBDRplus分子線性探針法(the Genotype MTBDRplus LPA，MTBDRplus-LPA)除可以檢測Mtb及其RFP耐藥外，還可檢測低水平INH耐藥[6-9]。此改進可使INH耐藥的檢出率提高10%～20%，也相應增加了耐多藥結核病的檢出率[10]。2012年推出的Genotype MTBDRplus 2.0分子線性探針法(the Genotype MTBDRplus 2.0-LPA，MTBDRplus 2.0-LPA)還可直接檢測涂陰痰標本，也實現了自動化操作[11]。隨后推出的Genotype TBDRsl分子線性探針法(the Genotype TBDRsl LPA，TBDRsl-LPA)檢測上述指標外，還可分別預測氟喹諾酮類藥物、阿米卡星或卡那霉素，以及乙胺丁醇耐藥[12]。此類檢測法可在6～9 h內報告結果，但除MTBDR plus 2.0-LPA實現自動化外，余均需手動操。

3.AID-LPA：此法由德國Autoimmun Diagnostika公司發明，分為INH/RFP、氟喹諾酮類/乙胺丁醇、卡那霉素/阿米卡星/鏈霉素等3個檢測模塊，可分別檢測INH及RFP耐藥，氟喹諾酮類藥物耐藥及乙胺丁醇耐藥，卡那霉素、阿米卡星及鏈霉素耐藥[13]。此法需手動操作，可在24 h內獲得結果。

4.REBA-LPA：此法由韓國YD Diagnostics公司發明[8]，可檢測臨床分離株及涂陽痰標本中的Mtb及其低水平RFP耐藥情況，需手動操作。該技術自2013年首次亮相后就再未見相關報道。

二、LPA在肺結核檢測中的應用

各種LPA法都可對疑似耐藥肺結核患者進行早期快速檢測，且其敏感度及特異度較高。預測耐藥基因表型的關鍵在于對耐藥基因突變位點的了解，同時耐藥基因突變特點也因國家和地區以及具體檢測方法不同而有所差異。

1.INNO-LPA：INNO-LPA 法檢測臨床標本的特異度為98.4%，敏感度為69.5%；若檢測痰涂片陽性標本則敏感度上升至91.7%[14]。與比例法相比，INNO-LPA法檢測Mtb臨床分離株RFP耐藥的敏感度為95%～100%，特異度為100%。但總的來說，檢測臨床標本的敏感度低于臨床分離株[14]。

2.GenoType法：MDTBR-LPA檢測Mtb臨床分離株RFP耐藥與藥物敏感性試驗(drug sensitivity test, DST)的一致率為95.7%～100.0%[12]，檢測RFP耐藥的敏感度及特異度接近100%[10]；檢測INH耐藥與DST的一致率為86.25～89.0%[12]，檢測INH耐藥的敏感度為70%～90%，特異度為100%[10]。一項Meta分析表明，MDTBR-LPA檢測涂陽痰標本INH耐藥的敏感度為 84.3%，特異度為99.5%[6]。以DST為金標準，MTBDRplus-LPA檢測Mtb臨床分離株RFP耐藥的敏感度為 93.1%～98.0%，特異度為34.6%～100.0%[9, 15-16]；檢測Mtb臨床分離株INH耐藥的敏感度為86.5%～100.0%，特異度為98.1%～100.0%[9, 15-16]；檢測耐多藥(multidrug resistance,MDR)株的敏感度為85.7%～88.9%[15-16]，特異度均為100%[15]。對于涂陽痰標本以液體分枝桿菌培養管960培養法(liquid Mycobacterium growth indicator tube, BACTEC MGIT 960)為金標準，MTBDRplus-LPA Mtb檢出一致率為66.7%～93.8%[17]；檢測RFP、INH、MDR耐藥的一致率分別為84.4%～100.0%[18-19]、84.7%～96.4%[18-19]和100.0%[19]。MTBDRplus-LPA檢測涂陽痰標本RFP耐藥的敏感度和特異度均較高，分別為96%～100%和94.4%～100.0%[2,7, 19-20]；檢測INH耐藥的敏感度較低(67.0%～84.9%)[2,19,21]，可能與探針未能涵蓋INH 耐藥相關的其他基因突變(如ahpC-oxyR和ndh)有關；也有報導敏感度達92.0%～95.3%[7]。MTBDRplus-LPA檢測涂陽痰標本INH耐藥的特異度為93.8%～100.0%[2,7, 18-19]；檢測MDR耐藥的敏感度和特異度分別為92.3%～100.0%和96.2%～100.0%[7, 18-19]。以DST為金標準，MTBDRsl-LPA檢測Mtb臨床分離株廣泛耐藥的敏感度為91.7%～100.0%，其中，卡那霉素耐藥檢出率為100%、氟喹諾酮類藥物耐藥檢出率為83.9%、乙胺丁醇耐藥檢出率為69.4%[22-23]；檢測阿米卡星耐藥的敏感度為62.5%～100.0%，特異度為98.8%～100.0%[22-24]；檢測氟喹諾酮類藥物耐藥敏感度為75.6%～100.0%，特異度為100.0%[22-23]；檢測乙胺丁醇耐藥敏感度為47.1%～91.7%、特異度為75%～100%[22-24]；檢測丁胺卡那霉素耐藥的敏感度和特異度分別為81.3%和98.7%[12]；檢測氧氟沙星敏感度為94.1%～94.7%，特異度90.7%～92.6%[12, 24]。

3.AID-LPA：以DST為金標準，AID-LPA[13]檢測臨床痰標本INH、RFP、氟喹諾酮類、乙胺丁醇、卡那霉素或卷曲霉素、鏈霉素耐藥的一致率分別為98.3%、100.0%、91.5%、72.9%、100.0%、98.0%；檢測敏感度和特異度分別為97.8%和100.0%、100.0%和100.0%、33.3%和98.1%、60.0%和91.7%、100.0%和100.0%、100.0%和96.6%。

4.REBA-LPA：REBA-LPA[8]檢測Mtb臨床分離株、涂陽痰標本的敏感度和特異度分別為98.1%和100.0%、100.0%和100.0%。

三、LPA在肺外結核病診斷中的應用

WHO于2008年正式推薦使用LPA檢測肺外結核標本。由于肺外結核種類繁多，標本異質性大，LPA檢測結果差異也較大。

Sam等[25]用INNO-LPA法檢測肺外結核標本，并以DST為標準，其一致率、敏感度、特異度分別為80.0%、61.1%、87.8%；其中，檢測椎體穿刺物標本的一致率、敏感度、特異度分別為86.7%、83.3%、88.9%；檢測腰大肌膿腫膿液標本分別為53.3%、50.0%、55.6%。Tortoli和Marcelli[14]以同法檢測肺內外標本(痰和胸腔積液、腦脊液和尿液)，發現檢測兩類標本敏感度分別為77.03%、48.81%，但特異度均達98%。Alvarado-Esquivel等[26]以INNO-LPA法檢測肺外標本(腦脊液、關節滑液等體液和淋巴結等組織)并與PCR比較，二者檢測Mtb及其RFP耐藥的一致率分別為88.2%、100.0%。Reddy 等[27]發現INNO-LPA法檢測組織標本(淋巴結、腦脊液、骨關節骨組織等)的敏感度很低(10%)，究其原因，可能為標本含菌量較低，使用固定劑，目的基因擴增量少，DNA提取的過程受外界影響等。Duo等[28]用MTBDRplus法檢測腦脊液標本并與PCR相比，INH、RFP、MDR耐藥的檢出率分別為64.29%、39.29%、32.14%。由此，建議當PCR檢測為陽性時，用LPA檢測其耐藥性。Jadhav等[29]嘗試用LPA檢測脾結核標本及其耐藥性，發現LPA是目前“最先進”的檢測Mtb耐藥的分子檢測手段，適宜臨床應用。Molina-Moya等[13]采用AID-LPA檢測來自淋巴結、腰大肌膿液等標本，結果與DST完全一致。Gupta等[30]以BACTEC MGIT 960為標準，用MTBDR檢測結核性腦膜炎患者腦脊液標本分離株，發現INH和RFP耐藥的敏感度和特異度分別為93%和97%、80%和98.8%。但直接檢測腦脊液標本時，Mtb檢出率僅為55%。Bansal等[31]以MTBDRplus法和基因測序法首次檢出眼玻璃體液Mtb陽性，檢出率分別為6/11和10/11。二者檢測RFP耐藥性的一致率為3/3。研究發現，不同的檢測方法組合及優化標本前處理過程可獲得較好地結果[32]。Gu等[33]優化標本前處理后，按“綜合診斷標準”[21]評價RFP耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(Xpert Mtb/RIF) 和 MTBDRplus法檢測骨關節結核標本的可行性，發現二者的敏感度可達82% (41/50)和72% (36/50)，特異度均高達100%。MTBDRplus法檢測RFP和INH耐藥的敏感度可達83.3%和85.7%，二者特異度均高達100%，證明MTBDRplus法適宜骨關節結核的臨床診斷。

四、與同類技術及其他技術的比較

1.LPA各方法間的比較：各類LPA基本原理相同，操作步驟大體相似。根據其探針設計的不同，各類LPA檢出的耐藥范圍不盡相同，INNO-LPA法和REBA-LPA僅能檢測RFP耐藥；GenoType 法和AID-LPA均可檢測RFP、INH，以及氟喹諾酮類藥物、阿米卡星、乙胺丁醇等二線抗結核藥物耐藥情況，但4類方法檢測Mtb及其耐藥的效果相當[34]。

2.與其他技術的比較：LPA與Xpert Mtb/RIF最大不同在于LPA還可檢測RFP以外藥物耐藥情況。二者在敏感度及特異度上難分伯仲。Rufai等[35]通過雙盲、前瞻性研究發現，MTBDRplus與BACTEC MGIT 960法的一致率高達100%，而Xpert MTB/RIF法僅為64.4%。對兩者檢測有差異的標本行基因測序， MTBDRplus與基因測序法結果的一致率為91.3%，而Xpert MTB/RIF法僅為8.7%，故認為MTBDRplus檢測性能優于Xpert MTB/RIF法。但Singh等[23]研究表明，MTBDRplus法和Xpert MTB/RIF法檢測RFP耐藥的敏感度和特異度均為100%和100%，且差異無統計學意義。

LPA與基因測序法均可快速、準確地發現基因突變的位置和分布。LPA受探針所限僅能檢測有限突變，而基因測序法可檢測所有基因突變位點，是Mtb鑒定的金標準，也是評價其他檢測方法的參考方法。二者均操作繁瑣、費用昂貴；但基因測序法更甚，目前多限于高級實驗室使用[36]。

五、成本效益

多數人認為LPA價格昂貴，在發展中國家推廣受限。Shah 等[37]發現，檢測單位樣本平均成本LPA為23.46美元、Xpert MTB/RIF為14.93美元、BACTEC MGIT 960法為12.16美元，LPA較后兩者更昂貴。李強等[38]將耗材、勞務等其他費用以及重復檢驗費用等考慮在內，發現LPA的單位平均成本(31.5美元)明顯低于DST(57.4美元)。Drobniewski 等[34]研究表明，LPA(MTBDRplus法)似乎是南亞地區成本效益比最合適的快速測試方法，而在其他地區為Xpert MTB/RIF法。

六、展望

LPA尤其是GenoType 法在結核病的診斷中顯示了強大的優勢。其對肺內Mtb及其耐藥的檢測性能與常規檢測手段、尤其是經典的改良羅氏培養系統相比具有很良好的一致性。LPA與Xpert MTB/RIF法以及基因測序法相比也具有一定的優點；其成本效益比在一些研究中也較佳。LPA在肺外結核的診斷中的重要性也隨著研究的不斷深入而日益凸顯。總之，LPA作為Mtb分子生物學檢測技術的一個重要組成部分，極大地縮短了耐藥結核的檢出時間，在Mtb菌種鑒定及耐藥基因檢測方面發揮了巨大作用。

然而，LPA也存在一些問題。由于分子探針數目所限，某些基因區(例如ahpC、kasA、furA)的一些未知基因突變未能被檢測出來[20]，因此不能檢測沉默突變，可能出現假陰性結果。其需要專用PCR空間降低污染的風險[39]，且污染問題的處理比較棘手。還需要適當的基礎設施及技術熟練的實驗員[20,39]。再者，對基因弱突變的解釋較困難。近年來，臨床工作者不斷探討LPA診斷肺外結核病的可行性，并取得了一些進展。但肺外結核病尤其是骨關節結核普遍存在標本取材困難、異質性大、前處理不理想等問題[33]，導致LPA檢測效力低。如何解決上述難題，以及解決LPA操作復雜、價格貴、探針有限等固有問題是未來需要研究的重要課題。

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(本文編輯：李敬文)

Progress of the molecular linear probe method in the diagnosis of tuberculosis

CHENChen*,MAYuan-zheng.

*TheGraduateDepartmentofShanximedicaluniversity,Taiyuan030001,China

MAYuan-zheng,Email:myzzxq@sina.com

The increase of drug-resistant TB cases and the hysteresis of the conventional diagnostic technique are major causes for the delayed diagnosis and poor prognosis of TB. The molecular linear probe (LPA) technology is a new PCR technique, which includes the INNO-LPA, Genotype MTBDR LPA, the Autoimmun Diagnostika TB Resistance LPA (AID-LPA), and the REBA MTB-rifa?assay (REBA-LPA). The LPA technique could diagnose tuberculosis rapidly and accurately. The common resistant genes could also be detected at the same time. Besides, the LPA technique could achieve very high sensitivity and specificity. We reviewed the research progress of LPA technique in this paper.

Tuberculosis; Molecular probes; Diagnosis

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.03.013

030001太原，山西醫科大學研究生院(陳琛)；解放軍第三○九醫院脊柱外科(馬遠征)

馬遠征，Email：myzzxq@sina.com

2016-01-24)