二十甲營養不良研究進展

陳朝豐綜述，胡小平審校（1.汕頭大學醫學院 廣東 汕頭 515041；.北京大學深圳醫院皮膚科 廣東 深圳 518036）

二十甲營養不良研究進展

陳朝豐1，2綜述，胡小平2審校
（1.汕頭大學醫學院 廣東 汕頭 515041；2.北京大學深圳醫院皮膚科 廣東 深圳 518036）

二十甲營養不良是指甲的特發性疾病或者與其相關的疾病在甲的表現。本病臨床特點是營養不良的甲板變脆變薄及縱嵴出現。最常見的病理特征為上皮細胞出現海綿狀水腫及炎癥細胞外滲，也可出現扁平苔癬樣或銀屑病樣改變。二十甲營養不良病因尚不明確，目前有多種方法可對本病進行干預，但尚未發現確切的治療方案。本文主要就二十甲營養不良的流行病學、發病機制、臨床表現、診斷治療等相關進展等作一綜述，旨在使廣大醫療工作者對本病引起重視。

二十甲營養不良；甲病變；發病機制

二十甲營養不良（Twenty-nial dystrophy，TND）近年來備受關注，本病于1977年最先由Hazelrigg［1］報道，起初認為該病只在兒童中發病，后研究發現，二十甲營養不良可累及青少年及成年人［2］。臨床上，典型的二十甲營養不良表現為甲板縱嵴與縱溝交替出現，點狀凹陷，甲板無光澤，尤如被砂皮紙搽過，顏色灰黃或灰白色，甲質碎，易出現裂隙。病理活檢可表現為非特異性濕疹樣變、扁平苔蘚樣變及銀屑病樣變等多種模式。目前，該病的病因及發病機制尚不明確，有研究者推測，二十甲營養不良的發病可能與遺傳及免疫異常等多種因素有關。甲營養不良不僅影響甲的健康及美觀，而且對患者的心理及社交活動造成重大影響。

1　流行病學

目前，二十甲營養不良尚無確切的流行病學報道，大部分資料都是小樣本的臨床觀察。通常認為TND可發生在任何年齡，兒童發病率較高。Lee YB等［3］對88例二十甲營養不良患者進行分析，發現男女發病比例為1∶1.67。在另一項研究中，Grover C等［4］對32例TND進行觀察，發現男性發病率（52.5%）稍高于女性。也有文獻報道本病無明顯的性別差異［5］。但當二十甲營養不良伴發斑禿時，男性發病率高于女性患者［6］。Lee YB還發現男性患者的高發年齡為30歲，女性為40歲［3］，而兒童起病高峰通常在3～12歲［7］。二十甲營養不良發病隱匿，逐漸加重。成人與青少年兒童的病程有明顯的差異，成年人的病程較青少年兒童長，而且成年患者病情的嚴重程度與病程密切相關，病程愈長，病情愈重，而在兒童患者中，TND通常有自愈傾向［3］。

2　病因及發病機制

二十甲營養不良可作為甲的特發性疾病或者是其他疾病在甲的表現。本病病因及發病機制不清，有研究者推測疾病的發生與遺傳和免疫等因素密切相關。

2.1遺傳相關因素

2.1.1常染色體顯性遺傳：多位學者研究發現，家族多發性二十甲營養不良的發病與常染色體顯性遺傳相關。Balci S等［8］對一對同患二十甲營養不良的母女進行基因檢測，發現常染色體存在平衡易位，表現為46， XX，t（6q13；10p13）。作者認為這個突變位點可能與二十甲營養不良發病密切相關。Arias AM等［9］也對一個患嚴重二十甲營養不良的家族進行遺傳學研究，發現該家族連續5代有直接血緣關系的37人中有21人患有嚴重的二十甲營養不良，該病在這個家族中的遺傳模式也表現為常染色體顯性遺傳。Pavone L等［10］在西西里島上的一個家庭中也發現類似的情況。學者推測家族性二十甲營養不良可能是常染色體突變引發的顯性遺傳疾病。

2.1.2常染色體隱性遺傳：有學者提出二十甲營養不良是與Wnt信號通路相關的常染色體隱性遺傳疾病。Wilson NJ［11］對3例來自不同家庭的二十甲營養不良患者進行研究，發現這3例患者都是出生后開始出現甲板增厚或萎縮，而且逐漸加重，家庭中其他成員無類似發病情況。作者對這3名患者的家庭成員進行DNA測序，發現每個成員都存在FZD6基因突變，患病成員的FZD6基因突變表現為純合子，家庭中無患病的父母及兄弟姐妹則表現為雜合子，該病在這3個家庭中的遺傳模式為常染色體隱性遺傳。同樣，Naz G等［12］也對2個患有甲營養不良的巴基斯坦家庭進行全基因組關聯分析，發現FZD6基因外顯子存在突變，所有得病患者突變基因為純合子，堿基G突變成T，導致正常的密碼子GAA（編碼谷氨酸密碼子）轉變為TAA（終止密碼），從而基因轉錄過早終止，使截短蛋白缺乏羧基端。Frojmark AS等［13］也對一個患有二十甲營養不良的家庭進行基因檢測，也發現了FZD6基因出現突變，作者對編碼FZD6蛋白的基因序列進行多重比較，發現在不同脊柱動物中，位于584的谷氨酸殘基具有高度同源性，證明FZD6基因在脊柱動物中的重要性。在動物實驗中，Chang YC等［14］從分子水平證明了FZD6基因缺陷對甲生長的影響。作者通過比較FZD6基因在野生型小鼠和基因缺陷型小鼠中的表達，發現在這兩種小鼠中，由FZD6基因編碼的角蛋白及其相關蛋白、轉谷酰胺酶及其底物存在差異表達。在FZD6基因缺陷的小鼠，與甲生長相關的硬角質蛋白Krt86、Krt81、Krt34、Krt31和表皮角質蛋白Krt6A、Krt6B以及轉谷酰胺酶明顯減少，作者推測這可能是導致甲營養不良發生的原因。

2.1.3其他遺傳因素：二十甲營養不良的遺傳性還表現為同卵雙胞胎中同時發病，Karakayali G［15］和Commens CA［16］等人報道了同卵雙胞胎同患難治性二十甲營養不良，出生后起病，漸加重。

2.2免疫相關因素：二十甲營養不良可作為甲的特發性疾病或與其相關的疾病在甲的表現。其中常見的相關疾病有：斑禿［17］、扁平苔蘚［18］、銀屑病［7］、白癜風［19］、色素失禁［1］、尋常型魚鱗?。?0］、免疫球蛋白（IgA）異常［21］、血液系統的異常［22］、血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、匙狀甲［23］等。其中最常見的是斑禿、扁平苔蘚及銀屑病，所以有學者推測二十甲營養不良可能是由免疫系統異常所誘發的疾?。?］。

3　臨床表現和鑒別診斷

Baran對文獻進行總結，將臨床表現不同的二十甲營養不良分為四個類型：甲板增厚型、甲板縱嵴無光澤型、甲板脆薄有光澤型、混合型。但這個分類系統存在一定的缺陷，臨床工作中，有很多病例不能合適的歸分到以上這個分類系統［24］。Lee YB對88例二十甲營養不良進行歸納總結，并對Baran分類系統進行改良，將該病分為五種臨床類型，分別為萎縮型、增厚型、點狀凹陷型、淺表脆裂型和深在脆裂型，進一步統計發現，點狀凹陷型最常見，而且病程最短［3］。

還有學者對特發性二十甲營養不良和家族性二十甲營養不良的臨床表現進行總結，發現二者的臨床表現也存在差異。特發性二十甲營養不良起病較晚，典型臨床表現為病甲甲板缺乏光澤，出現縱嵴和點狀凹陷，表面粗糙如同砂皮紙，甲質易碎裂，所有病甲損害程度相似。而家族性嚴重性二十甲營養不良表現為病甲損害不均一，可出現甲板變薄或增厚、點狀凹陷、縱嵴、匙狀甲、灰白色和失去光澤等多種臨床表現，而且家族性嚴重二十甲營養不良大多在出生或兒童時發病［9］；但在少數情況下，家族性二十甲營養不良也可在成年時起病。

二十甲營養不良需要與脆甲癥、老年性甲、斑禿、銀屑病和扁平苔癬進行鑒別診斷。脆甲癥表現為縱向淺表性甲脆裂但無甲縱嵴，甲板光滑不粗糙，光澤度良好［26］。老年性甲表現為輕微縱嵴和甲彎曲，但癥狀并未累及全部指（趾）甲［27］。斑禿甲損害主要表現為淺小的點狀凹陷，需與有光澤的二十甲營養不良鑒別［28］。扁平苔癬可出現甲板變薄、粗糙及縱向裂隙，但二十甲營養不良不出現翼狀胬肉［29］。

4　病理學診斷

甲板的生成主要是來源于甲母質，二十甲營養不良可能的致病因素是甲母質的生長異常，因此診斷二十甲營養不良主要依靠典型的臨床表現和病理活檢。甲病理活檢理想的手術方法是縱向取甲組織，后進行連續縱向切片和HE染色，必要時可行特殊染色。二十甲營養不良的病理學特征可表現為非特異性濕疹樣變、扁平苔癬樣和銀屑病樣改變［25］。

關于甲病理學改變的機制尚未明確，有學者提出甲母質的非特異性濕疹樣改變可能與基因易感性有關；也有人認為這是發生在甲母質的自身免疫性疾病。但通常當近端甲母質炎癥重于遠端時，甲板受損程度更嚴重。

5　治療

查閱文獻發現，二十甲營養不良無統一有效的治療方案。雖然文獻已報道了多種治療方法，但均缺乏循證醫學依據。Sakata S等［30］對12名確診為二十甲營養不良患兒進行隨訪跟蹤，所有患者均未進行任何治療，發現有6名患者癥狀完全緩解，作者認為兒童二十甲營養不良有自限性。Tosti A［7］也提出相同的觀點。因此當兒童患二十甲營養不良時，應向患兒父母及患兒認真解釋本病，避免過度就醫。

5.1局部治療

5.1.1皮損內注射皮質類固醇激素：對無合并其他疾病的二十甲營養不良患者，可單純進行甲母質區注射皮質類固醇激素［32］。

5.1.2局部外用藥物：Soda R［33］等人使用他扎羅汀凝膠治療二十甲營養不良，病甲予外用藥物，每晚1次，連用3個月，成功治愈1名二十甲營養不良伴發禿斑的患者。有研究發現，外用化療藥物5-氟尿嘧啶也可用治療該病，但該化療藥物對甲周有強烈的刺激性，極易出現其他并發癥，治療時需謹慎［34］。Khandpur S等［19］運用曲安奈德（10mg/ml）封包近端甲皺襞和側位甲皺襞，每周2次，8個月后，取得滿意療效。

5.2系統治療：Tosti等［35］對15例患二十甲營養不良伴發扁平苔蘚的兒童行肌注曲安奈德治療，每月0.5～1mg/kg，評估其臨床療效，發現系統使用皮質類固醇激素對治療二十甲營養不良伴發扁平苔蘚有顯著療效，但有2名患兒在隨訪期間復發。

系統治療的另一類藥物是維A酸類藥物，有報道阿維A和依曲替酯可治療二十甲營養不良［36］。Tosti等［37］報道了1例二十甲營養不良伴發銀屑病患者，通過每日口服阿維A（0.3mg/kg/d），3個月后甲損害的癥狀得到明顯改善，甲板粗糙、縱嵴、甲下角化過度和點狀凹陷都接近痊愈。使用較高濃度的阿維A（0.5mg/kg/d）治療該疾病同樣可取得好的治療效果［36］，但高濃度阿維A對機體的副作用較大。

環孢霉素A也可用于治療二十甲營養不良。Pierard GE等［38］使用3mg/kg/d的環孢霉素成功治愈5名二十甲營養不良伴發銀屑病患者，每名患者治療前后均使用光學輪廓測定對病甲的“粗糙度”進行評估，治療2～3個月后，病甲的癥狀得到改善，但甲的好轉的速度比皮膚緩慢。

Sowden JM等［39］發現口服維生素也可治療該病，作者通過每日口服20mg維生素成功治愈2名二十甲營養不良伴發原發性膽汁性肝硬化患者。在其他系統治療的報道中，還包括口服強的松［40］和抗瘧藥等［41］。

5.3光化學治療：Halkier-Sorensen L等［42］通用局部PUVA治療二十甲營養不良也取得顯著療效。作者對受損指甲進行局部外用補骨脂素后予0.7～1.4 J/cm2紫外光照射，每周3次。7個月后全部指甲顯著改善，而未經治療趾甲無改變。后續予0.7J/cm2的維持劑量治療，每周3次，無復發。

6　小結

二十甲營養不良是一種慢性甲病，該病是甲的特發性疾病和（或）與其他病密切相關，如斑禿，銀屑病和扁平苔癬等。本病診斷主要依靠典型的臨床表現及病理改變。目前，二十甲營養不良病因不明，缺乏統一有效的治療方案，系統治療通常是為了控制各種潛在性疾病。而關于甲的生長發育的調控機制也尚不明確，對二十甲營養不良的研究仍需要廣大科研工作者及臨床醫生付出艱辛的努力。

［1］Hazelrigg DE，Duncan WC，Jarratt M.Twenty-nail dystrophy of childhood［J］.Arch Dermatol，1977，113（1）：73-75.

［2］Ohta Y，Katsuoka K.A case report of twenty-nail dystrophy［J］.J Dermatol，1997，24（1）：60-62.

［3］Lee YB，Cheon MS，Park HJ，et al.Clinical study of twenty-nail dystrophy in Korea［J］.Int J Dermatol，2012，51（6）：677-681.

［4］Grover C，Khandpur S，Reddy BS，et al.Longitudinal nail biopsy：utility in 20-nail dystrophy［J］.Dermatol Surg，2003，29（11）：1125-1129.

［5］Sehgal VN.Twenty nail dystrophy trachyonychia：an overview［J］.J Dermatol，2007，34（6）：361-366.

［6］Tosti A，Fanti PA，Morelli R，et al.Trachyonychia associated with alopecia areata：A clinical and pathologic study.J Am Acad Dermatol，1991，25（2 Pt 1）：266-270.

［7］Tosti A，Bardazzi F，Piraccini BM，et al.Idiopathic trachyonychia（twenty-nail dystrophy）：A pathological study of 23 patients［J］.Br JDermatol，1994，131（6）：866-872.

［8］Balci S，Kanra G，Aypar E，et al.Twenty-nail dystrophy in a mother and her 7-year-old daughter associated with balanced translocation 46，XX，t（6q13；10p13）［J］.Clin Dysmorphol，2002，11（3）：171-173.

［9］Arias AM，Yung CW，Rendler S，et al.Familial severe twenty-nail dystrophy［J］.J Am Acad Dermatol，1982，7（3）：349-352.

［10］Pavone L，Li Volti S，Guarneri B，et al.Hereditary twenty-nail dystrophy in a Sicilian family［J］.J Med Genet，1982（5），19：337-340.

［11］Wilson NJ，Hansen CD，Azkur D，et al.Recessive mutations in the gene encoding frizzled 6 cause twenty nail dystrophy expanding the differential diagnosis for pachyonychia congenita［J］.J Dermatol Sci，2013，70（1）：58-60.

［12］Naz G，Pasternack SM，Perrin C，et al.FZD6 encoding the Wnt receptor frizzled 6 is mutated in autosomal-recessive nail dysplasia［J］.Br J Dermatol，2012，166（5）：1088 -1094.

［13］Frojmark AS，Schuster J，Sobol M，et al.Mutations in frizzled 6 cause isolated autosomal-recessive nail dysplasia［J］.Am J Hum Genet，2011，88（6）：852-860.

［14］Cui CY，Klar J，Georgii-Heming P，et al.Frizzled6 deficiency disrupts the differen- tiation process of nail development［J］.J Invest Dermatol，2013，133（8）：1990-1997.

［15］Karakayali G，Lenk N，Gungor E，et al.Twenty-nail dystrophy in monozygotic twins［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，1999，12（2）：192-193.

［16］Commens CA.Twenty nail dystrophy in identical twins［J］.Pediatr Dermatol，1988，5（2）：117-119.

［17］Kanwar AJ，Ghosh S，Thami GP，et al.Twenty-nail dystrophy due to lichen planus in a patient with alopecia areata［J］.Clin Exp Dermatol，1993，18（3）：293-294.

［18］Peluso AM，Tosti A，Piraccini BM，et al.Lichen planus limited to the nails in childhood：Case report and literature review［J］.Pediatr Dermatol，1993，10（1）：36-39.

［19］Khandpur S，Reddy BS.An association of twenty-nail dystrophy with vitiligo［J］.J Dermatol，2001，28（1）：38-42.

［20］James WD，Odom RB，Horn RT.Twenty-nail dystrophy and ichthyosis vulgaris［J］.Arch Dermatol，1981，117（6）：316.

［21］Mollica F，Pavone L，LiVolti S，et al.IgA in twenty-nail dystrophy［J］.J Pediatr，1983，103（3）：497-498.

［22］Germain-Lee EL，Zinkham WH.Twenty-nail dystrophy associated with hemato- logic abnormalities［J］.Acta Paediatr Scand，1991，80（10）：977-980.

［23］Crosby DL，Swanson SL，Fleischer AB.Twenty-nail dystrophy of childhood with koilonychia［J］.Clin Pediatr （Phila），1991，30（2）：117-119.

［24］de Berker DAR，Dawber RPR，Haneke E，et al.Baran and Dawber's Diseases of the Nails and their Management［J］.Oxford：Blackwell Science，2001.

［25］Hanno R，Mathes BM，Krull EA.Longitudinal nail biopsy in evaluation of acquired nail dystrophies［J］.J Am Acad Dermatol，1986，14（5 Pt 1）：803-809.

［26］Iorizzo M，Pazzaglia M，Piraccini B，et al.Brittle nails［J］.J Cosmet Dermatol，2004，3（3）：138-144.

［27］Singh G，Haneef NS，Uday A.Nail changes and disorders among the elderly［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol，2005（6），71：386-392.

［28］Tosti A，Morelli R，Bardazzi F，et al.Prevalence of nail abnormalities in children with alopecia areata［J］.Pediatr Dermatol，1994，11（2）：112-115.

［29］Tosti A，Ghetti E，Piraccini BM，et al.Lichen planus of the nails and fngertips［J］.Eur J Dermatol，1998，8（6）：447-448.

［30］Sakata S，Howard A，Tosti A，et al.Follow up of 12 patients with trachyonychia［J］.Australas J Dermatol，2006，47（3）：166-168.

［31］Khoo BP，Giam YC.A pilot study on the role of intralesional triamcinolone acetonide in the treatment of pitted nails in children［J］.Singapore Med J，2000，41（2）：66-68.

［32］Sehgal VN，Sharma S，Khandpur S.Twenty-nail dystrophy originating from lichen planus［J］.Skinmed，2005，4（1）：58-59.

［33］Soda R，Diluvio L，Bianchi L，et al.Treatment of trachyonychia with tazarotene［J］.Clin Exp Dermatol 2005；30（3）：301-302.

［34］Schissel DJ，Elston DM.Topical 5-fuorouracil treatment for psoriatic trachyony- chia ［J］.Cutis，1998（1），62：27-28.

［35］Tosti A，Piraccini BM，Cambiaghi S，et al.Nail lichen planus in children：Clinical features，response to treatment，and long-term follow-up［J］.Arch Dermatol，2001，137（8）：1027-1032.

［36］Brazzelli V，Martinoli S，Prestinari F，et al.An impressive therapeutic result of nail psoriasis to acitretin［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2004，18（2）：229-230.

［37］Tosti A，Bellavista S，Iorizzo M，et al.Occupational trachyonychia due to psoriasis：Report of a case successfully treated with oral acitretin［J］.Contact Dermatitis，2006，54（2）：123-124.

［38］Pierard GE，Pierard-Franchimont C.Dynamics of psoriatic trachyonychia during low-dose cyclosporin A treatment：A pilot study on onychochronobiology using optical profilometry［J］.Dermatolo gy，1996，192（2）：116-119.

［39］Sowden JM，Cartwright PH，Green JR，et al.Isolated lichen planus of the nails associated with primary biliary cirrhosis［J］.Br J Dermatol，1989，121（5）：659-662.

［40］Evans AV，Roest MA，Fletcher CL，et al.Isolated lichen planus of the toe nails treated with oral prednisolone［J］.Clin Exp Dermatol，2001，26（5）：412-414.

［41］Mostafa WZ.Lichen planus of the nail：Treatment with antimalarials［J］.J Am Acad Dermatol，1989，20 （2 Pt 1）：289-290.

［42］Halkier-Sorensen L，Cramers M，Kragballe K.Twenty-nail dystrophy treated with topical PUVA［J］.Acta Derm Venereol，1990，70（6）：510-511.

Advances in Twenty-nail dystrophy

CHEN Chao-feng1，2，HU Xiao-ping2
（1.Shantou University Medical College，Shantou 515041，Guangdong，China； 2.Department of Dermatology， Shenzhen Hospital，Peking University， Shenzhen 518036，Guangdong，China）

Twenty-naiI dystrophy（TND）may present as an idiopathic disorder of the nails or it can be associated with other dermatological conditions. The dystrophic nail fndings seen in TND are characterized by brittle， thin nails， and with excessive longitudinal ridging. The most common histopathologic features associated with Twenty-naiI dystrophy are spongiosisand exocytosis of infammatory cells into the nail epithelia； typical features of lichen planusor or psoriasis can also be detected. The cause of Twenty-naiI dystrophy is still unknown， there are a lot of methods to intervene it， but no any method can really cure it. Here we reviews its epidemiology， pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis and treatment basing on related literatures，and aims at causing much attention from health works about this disease.

Twenty-nial dystrophy； nail lesions； pathogenesis

R758.72

A

1008-6455（2016）08-0112-04

2016-04-28

2016-07-26

編輯/張惠娟

深圳市衛計委科研項目（201606004）

胡小平，（1977－），男，陜西省安康市人，博士，副主任醫師，碩士生導師；E-mail:xiaoping7752@sohu.com