達沙替尼治療慢性粒細胞白血病加速期和急變期療效觀察

孫華

達沙替尼治療慢性粒細胞白血病加速期和急變期療效觀察

孫華

目的 觀察達沙替尼對慢性粒細胞白血病加速期和急變期患者的療效。方法 以1年時間為隨訪期，觀察11例患者達沙替尼治療的效果，分別從血液學指標、骨髓細胞形態(tài)學和分子遺傳學方面指標進行比較。結果 達沙替尼治療組，一年存活率81.82%，血液學指標改善54.5%，骨髓完全緩解或部分緩解45.5%，BCR-ABL基因突變轉陰9.09%。結論 慢性粒細胞白血病加速期和急變期作為慢性粒細胞白血病的終末期，生存期一般＞6個月。達沙替尼能顯著提高患者的生存時間，其療效與國外同類產品相當。

達沙替尼 慢性粒細胞白血病 加速期 急變期

慢性粒細胞白血病BCR-ABL基因突變因長期氧化應激與活性氧的作用，造成DNA損傷使基因組不穩(wěn)定，出現基因倍增，易位，染色體斷裂［1］。其中BCR-ABL激酶區(qū)突變最為常見，導致伊馬替尼不能與之結合或結合力下降，表現原發(fā)的耐藥［2］。達沙替尼作為多靶點治療藥物，能針對BCR-ABL和src家族激酶進行治療，克服伊馬替尼的耐藥機制，且口服耐受性好。作者應用達沙替尼治療慢性粒細胞白血病加速期和急變期的患者，以了解其療效。

1　臨床資料

1.1一般資料 按照WHO慢性粒細胞白血病的分期標準，選取2014年2月至4月本院慢性粒細胞白血病加速期患者3例，慢性粒細胞白血病急變期患者8例，其中男9例，女2例；年齡47～65歲，中位年齡 54歲。在慢性期曾應用羥基脲、干擾素或伊馬替尼治療，未曾用達沙替尼治療。在治療前給予骨髓細胞形態(tài)學、BCR-ABL基因檢測、BCR-ABL激酶區(qū)突變檢測，骨髓細胞形態(tài)學、BCR-ABL基因均符合慢性粒細胞白血病加速期和急變期的診斷。BCR-ABL1激酶區(qū)檢測T315I突變1例，E255K/V突變2例、Y253H突變1例，F317L/V/I/C 突變1例。其余患者BCR-ABL1激酶區(qū)檢測均為陰性。檢測方法采用PCR法，檢測激酶區(qū)常見的22個位點。

1.2方法 達沙替尼（正大天晴藥業(yè)公司）70mg口服，2次/d。在治療過程中，根據血液和非血液毒性調整達沙替尼劑量。減低劑量分為50 mg口服，2次/d和50mg口服，1次/d。NCI毒性分級出現Ⅱ～Ⅲ級反應，達沙替尼劑量減低，出現Ⅲ級毒性反應，如腎臟、心臟QT間期延長＞530ms、中樞神經系統(tǒng)相關反應，或Ⅳ級毒性反應則停止用藥。治療后出現Ⅳ級毒性反應（ANC＜0.5×109/L），行骨髓檢查，如骨髓增生明顯低下，中斷達沙替尼用藥，直至ANC＞1.0×109/L，再重新開始用藥。如用藥過程反復出現粒細胞缺乏，則減低達沙替尼的用量。原則上要求停達沙替尼時間不＞21d。根據白細胞計數情況，調整應用粒細胞集落刺激因子劑量。出現非感染性發(fā)熱，考慮與達沙替尼有關，聯合應用DXM 5mg/d，病情穩(wěn)定后逐漸減量。

1.3療效評估 檢查血常規(guī)1次/5～7d，血液學改善要求最少能持續(xù)＞4周。病情進展定義為最大量達沙替尼治療＞4周，骨髓或外周血原始細胞比例未減少。治療前3個月骨髓檢查1次/月，以后1次/3個月，骨穿時檢測BCR-ABL轉錄水平和BCR-ABL/ABL比例，和PCR方法檢測BCR-ABL1激酶區(qū)。

1.4安全性評估 根據美國NCI標準對血液和非血液不良事件（AEs）進行評估，前2個月1次/2周，以后1次/1個月。

2　結果

2.1療效 隨訪1年時間，其中1例在療程開始2周后退出。其余患者均完成臨床觀察，無患者因藥物不良反應退出臨床觀察。在治療過程中，1例患者因合并T315I突變，骨髓及外周血原始細胞比例進行性增高，病情進展，出現敗血癥死亡。1例患者因血小板減少，出現顱內出血死亡。3例患者在治療前8～10個月出現血液學改善后，出現復發(fā)病情進展，需要輸血維持治療。6例患者血液學方面明顯改善，不需要輸血維持治療。其中5例患者復查骨穿處于完全緩解或部分緩解。1例患者BCR-ABL和BCR-ABL/ABL均為陰性。

2.2不良反應 非血液學不良反應最常見的是發(fā)熱、胸腔積液和肝功能損傷。非感染性發(fā)熱的發(fā)生率36.3%，給予DXM5mg/d治療后，發(fā)熱能緩解。胸腔積液發(fā)生率27.2%，胸腔積液量一般為少量，不影響呼吸，均未作特殊處理。肝功能異常發(fā)生率36.3%，其中發(fā)生嚴重Ⅲ級肝功能損傷1例，患者出現重度黃疸，經過輸血漿、護肝及皮質激素沖擊治療后好轉，肝功能恢復正常。停藥后減低劑量加用護肝藥物繼續(xù)治療。血液學不良反應發(fā)生率81.8%，其中白細胞減少發(fā)生率72.7%，發(fā)生時間均在達沙替尼治療的前3個月。其中Ⅲ級白細胞減少毒性發(fā)生率9.09%，Ⅳ級毒性反應為63.6%。經過停藥、應用粒細胞刺激因子或達沙替尼減低至50mg/d后，均能繼續(xù)治療。

3　討論

達沙替尼作為第二代TKI制劑，是目前國內治療慢性粒細胞白血病急變和加速期治療最有效的藥物。慢性粒細胞白血病急淋變的機制可能與SFK活性有關，達沙替尼具有BCR/ABL和SFK家族激酶雙重抑制劑，對急淋變的患者產生作用，且其對BCR/ABL激酶區(qū)的突變也產生作用，包括對伊馬替尼產生耐藥抵抗的突變［3，4］。Y253H、F359C/V/I、G250E、E255K 突變等對達沙替尼均敏感。國外報道應用達沙替尼治療慢性粒細胞白血病加速和急變期患者的血液學指標改善率53%，部分或完全緩解率40%，BCR/ABL轉陰率10%［5～7］。與國產達沙替尼療效相當。且在應用過程中，藥物相關的不良反應均能耐受。但發(fā)熱的發(fā)生率較國外報道高（20%），且出現較為嚴重的肝臟損傷。因此在用藥過程中，需要嚴密觀察肝功能指標。除此之外，粒細胞缺乏后感染的治療也是臨床上需要注意的一個重要環(huán)節(jié)。

綜上所述，達沙替尼是治療慢性粒細胞白血病加速和急變期患者的有效的方法，開辟除異基因干細胞移植外的另一個治療新途徑。

1 Chahardouli B， Zaker F， Mousavi SA. Detection of BCR-ABL kinase domain mutations in patients with chronic myeloid leukemia on imatinib. Hematology， 2013，18（6）：328～333.

2 金潔，陰秀峰.慢性髓性白血病患者BCR-ABL激酶區(qū)突變的檢測及臨床意義，中華血液學雜志，2014，35（2）95～97.

3 Chen R，Chen B.The role of dasatinib in the management of chronic myeloid leukemia. Drug Des Devel Ther， 2015 ，9（9）：773～779.

4 Jorge Cortes1， Philippe Rousselot，Dong-Wook Kim .Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis.Blood， 2007，109（8）：3207～3213.

5 Teruhiko Terasawa，Issa Dahabreh， Thomas A Trikalinos.BCR-ABL mutation testing to predict response to tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. version 2PLoS Curr，2010.

6 Marcé S1， Zamora L， Cabezón M. Frequency of ABL gene mutations in chronic myeloid leukemia patients resistant to imatinib and results of treatment switch to second-generation tyrosine kinase inhibitors. Med Clin （Barc）， 2013 ，141（3）：95～99.

7 Demarquet M， Labussière-Wallet H， Nicolas-Virelizier E. A therapeutic improvement： second generation tyrosine kinase inhibitors （TKI 2） in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Bull Cancer，2011 ，98（8）：859～866.

414000 湖南省岳陽市第一人民醫(yī)院 血液科