新藤黃酸的抗腫瘤作用研究進展

陳潤哲，陳寶安 ［東南大學醫學院附屬中大醫院血液科（江蘇省醫學重點學科），江蘇南京210009］

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新藤黃酸的抗腫瘤作用研究進展

陳潤哲，陳寶安 ［東南大學醫學院附屬中大醫院血液科（江蘇省醫學重點學科），江蘇南京210009］

【摘 要】在初步的研究中，新藤黃酸的抗腫瘤作用取得了良好的效果，它的諸多優點如抗癌譜廣和毒性較低等使得其成為具有前景的抗癌藥物．本研究將對NGA的基本結構、分離提取及具體的抗腫瘤作用及其發現的抗腫瘤機制進行綜述．

【關鍵詞】新藤黃酸；抗腫瘤；研究進展

0　引言

藤黃是藤黃科植物藤黃樹的樹干被割后分泌的膠狀樹脂，目前在我國的廣西及廣州地區被廣泛引種栽培．早在《本草綱目》、《海藥本草》等書籍中，就記載了其化毒、消腫、止血之功效［1－2］．近年來的研究發現，藤黃還具有具有抗腫瘤作用，對各種腫瘤如肝癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤、肺腺癌、骨髓瘤等均取得了一定的療效［3］．酸性成分是藤黃的主要活性成分，這些酸性成分包括藤黃酸（Gambogic acid，GA）、新藤黃酸（Neogambogic acid，NGA）和別藤黃酸（Allogam?bogic acid，AGA）［4］．近些年，人們對GA的抗腫瘤作用進行了廣泛而深入的研究，結果表明，GA不論在體外還是在體內均能夠有效抑制多種腫瘤的生長［3，5］．然而，目前對NGA的抗腫瘤作用研究仍在初步探索階段．與GA相比，NGA有很多優點，如抗癌譜廣和毒性較低等，這使得其有希望成為比GA更有前景的抗腫瘤藥物［6］．本研究主要對NGA抗腫瘤的研究進展方面進行綜述．

1　基本概述及分離提取

NGA的分子量為646．77 g/ mol，分子式為C38H46O9，外觀呈黃色結晶狀．NGA的含量約占藤黃的9．08～37．8%［7－8］，簡單的提取工藝、低廉的成本以及明顯的抗腫瘤效果使得其具有明顯的開發研究價值．

馮傳平［9］采用冷凍干燥的技術將新藤黃酸水溶液冷凍成固體，在低溫減壓條件達到干燥的目的．克服了水溶性、穩定性等不佳在生產和應用中的障礙和限制．劉修樹等［10］用正交試驗法優選提取工藝，探討出NGA的最佳提取工藝為12倍量的甲醇提取3次，3 h/次．王可等［11－12］是通過HPLC的方法定量分析NGA，正交試驗法優化NGA的提取條件，最終發現最優條件為pH為7的甲醇浸泡20 min，回流提取5 h，共2次，發現該方法可行．同時，他們對大孔樹脂純化工藝進行了篩選，最終發現AB?8樹脂吸附新藤黃酸的方法具有一定的前景．劉衛海等［13］將薄層硅膠G作為固定相的干層析柱，并用三氯甲烷?甲醇?二乙醇以10∶1∶1的比例作為流動相進行洗脫，得到了一黃色結晶，經證實該結晶即為NGA．

2　抗腫瘤效應

研究發現，NGA對多種腫瘤都具有很好的治療效果．

2．1肺癌 Cheng等［14］的研究結果表明，NGA是在體外將細胞于G0 / G1期阻滯，并通過p38細胞分裂素活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase，MAPK）信號通路p38 MAPK通路，而引起肺腺癌A549細胞的凋亡．他們在裸鼠種植瘤上更進一步證明NGA的抗腫瘤效應．Li等［15］和Yu等［16］的實驗同樣證實，NGA能夠通過抑制G0/ G1期和體外下調cyclin D1和環氧化酶（COX）?2的表達來誘導肺癌A549細胞的凋亡．此外，在體內實驗中，同樣也證明了NGA能夠治療A549裸鼠移植瘤［15］．Mei等［17］研究發現，NGA在A549和細胞中可以誘導自噬空泡形成，這種自噬效應是通過激活p53、Bax和Caspase?3，抑制Bcl?2等途徑從而促進腫瘤細胞的凋亡．在移植瘤模型中同樣獲得了類似的實驗結果．此外，NGA還被證實和5?氟尿嘧啶（5?FU）對肺腺癌A549細胞具有協同抑制作用，這是通過上調Caspase?3、Caspase?9、Bax、RIP1，下調凋亡誘導因子（apoptosis inducing factor，AIF）、電壓依賴性陰離子通道（voltage dependent anion channel，VDAC）、細胞色素C和Bcl?2蛋白的表達而起作用的［18］．

2．2肝癌 NGA同樣也被證實其能顯著抑制肝癌細胞HepG2的增殖并誘導其凋亡［19－20］．研究［20］表明，在使用NGA處理后，HepG2細胞中磷酸化p38及其下游磷酸化ERK1/2的表達水平增加．NGA是通過誘導線粒體的氧化應激并激活caspase蛋白而發揮作用的［21］．

2．3乳腺癌 多項實驗結果表明，NGA對乳腺癌有著很強的殺傷作用．研究表明，NGA對乳腺癌MCF?7細胞的抗增殖效應主要是將其阻滯于G0/ G1期，使得Fas、FasL和細胞色素C通路的活化增加而促進凋亡［22］．對乳腺癌MDA?MB?231細胞，采用裸鼠模型檢測新藤黃酸對其的影響，結果發現新藤黃酸在體內能夠抑制乳腺癌的生長，并增加Fas、Caspase?3、Caspase?8、Caspase?9和Bax的表達，以及降低抗凋亡蛋白Bcl?2的水平，這主要是通過死亡受體和線粒體途徑實現的［23］．在Chen等［24］的研究中，他們合成了二氧化鈰納米粒（ceria nanoparticles，CNPs），將NGA修飾CNPs，并檢測對于腫瘤細胞的殺傷效果．結果發現，對于乳腺癌MC?7細胞殺傷效果十分明顯，可以更好地治療乳腺癌，提高放療效果．He等［25］研究發現，NGA能夠逆轉乳腺癌細胞MCF?7/ ADR細胞株對阿霉素（adrimycin，ADR）的耐藥作用，且能增加化療的敏感性，這是通過PTEN/ PI3K/ AKT通路起作用的．

2．4宮頸癌 NGA可以通過誘導自噬空泡形成而促進宮頸癌HeLa細胞的凋亡，通過激活p53，減少Bax 和Caspase?3蛋白表達而起作用的［17］．Huang等［26］研制了新型的葉酸靶向的磁性納米粒包載新藤黃酸，并研究其對宮頸癌Hela細胞的療效，他們發現，納米粒包載NGA具有更強的殺傷腫瘤的效果，因此，對于葉酸受體陽性的腫瘤將來可以嘗試用此種方法更好地殺滅腫瘤．

2．5鼻咽癌 NGA介導的鼻咽癌CNE?1細胞凋亡，研究表明，主要是通過線粒體氧化應激、細胞色素C的釋放起作用．此外，NGA可導致磷酸化的AKT表達濃度和時間依賴性降低，Bcl?2家族包括Bcl?2、Bax、Bad在mRNA的表達水平也會相應減少［27］．

2．6其他 NGA對人胃癌MGC?803細胞生長的影響主要是通過誘導線粒體依賴性凋亡和增加p53的表達而發揮作用的［28］．NGA對惡性黑素瘤B16細胞的生長和增殖同樣具有抑制作用［29］．

3　總結與展望

NGA抗腫瘤的療效在醫學界已得到了認可，其具體機制雖不甚明晰，但在某些腫瘤中也有了初步的闡述．在未來的研究中，NGA的具體抗腫瘤機制將會得到進一步研究，且關于其逆轉腫瘤耐藥、對腫瘤細胞轉移的影響等，將來或許能夠進一步研究．關于NGA的提取等工藝也將得到進一步完善．

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Advances of anti?tumor effects of neogambog?ic acid

CHEN Run?Zhe，CHEN Bao?An
Department of Hematology（Key Discipline of Jiangsu Province），the Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University，Nanjing 210009，China

【Abstract】In a preliminary study，the anti?tumor effect of neog?ambogic acid（NGA）has achieved good results，and its many ad?vantages such as broad anti?cancer spectrum and less toxicity make it a promising agent．This review will focus on the basic structure，the extraction，anti?tumor mechanisms and effects．

【Keywords】neogambogic acid；anti?tumor；advances

【中圖分類號】R979．1；R283

【文獻標識碼】A

文章編號：2095?6894（2016）03?48?03

收稿日期：2016－01－20；接受日期：2016－02－02

基金項目：國家自然科學基金（81170492，81370673）；江蘇省科技廳醫學重點項目（BL2014078）

作者簡介：陳潤哲．E?mail：124629460＠qq．com

通訊作者：陳寶安．博士生導師，教授．E?mail：cba8888＠hotmail．com