深入探究干燥綜合征的發病機制

張昊澤 張奉春

●述 評

深入探究干燥綜合征的發病機制

張昊澤 張奉春

原發性干燥綜合征（primary sjogren’s syndrome，pSS）是一種累及外分泌腺為主的自身免疫病，可累及全身各個器官，發病率為0.29%～0.77%，且呈上升趨勢[1]。國際上關于pSS研究日益增多，但我國對其研究仍然較少，無論廣度和深度均需進一步加強。

1 探索pSS發病的可能誘因

自身免疫病的發生常與遺傳易感、環境觸發、自身免疫等多種因素有關[2]，pSS作為一類經典的自身免疫病，亦具有上述特征。

1.1 基因及表觀遺傳學異常 基因研究是探索pSS可能發病途徑的一種強有力的研究方法。既往研究表明，干擾素調節因子5（IRF5）、信號傳導子及轉錄激活子4（STAT4）可能參與pSS的發生發展，我國及歐美先后開展的關于pSS全基因組關聯分析技術（genome wide association study，GWAS）研究證實了上述基因位點在pSS中的作用。

歐美GWAS研究表明，在主要組織相容性復合體（MHC）區域的HLA－DQB1及非MHC區域的IRF5、STAT4、淋巴細胞酪氨酸激酶（BLK）、IL－12A、TNIP1[腫瘤壞死因子α誘導蛋白3（TNFAIP3）相互作用蛋白]、CXC家族趨化因子受體5（CXCR5）位點與pSS相關[3]。我們既往的研究顯示，2個位于MHC區域的位點和3個位于非MHC區域的位點（GTF2I、STAT4和TNFAIP3）與pSS相關[4]，通用轉錄因子Ⅱ－Ⅰ（GTF2I）與中國漢族人群pSS相關。GTF2I基因編碼通用轉錄因子IIi是一種多功能磷酸化蛋白，可調節基因的轉錄活性。有研究表明，GTF2IRD1－GTF2I所在的7q11.23倒位（inverstion）、微缺失（microdeletion）或結構變異的神經認知缺損密切相關[4]。

上述研究提示固有免疫系統的活化（IFN）、B細胞活化（CXCR5、BLK）、T細胞活化（HLA、IL－12A）、神經精神認知（GTF2I）有可能參與了疾病進展。由于GWAS發現常見變異對疾病的遺傳度解釋不足5%～20%，且不涉及基因功能，因此尚需在其研究基礎上，采用二代測序等方法，對一定數量pSS患者進行候選基因目標測序，篩選出pSS相關的罕見變異，繼而擴大樣本量重復驗證，對相關位點進行生物學功能研究，才能最終確定導致pSS發生的重要基因及相關信號轉導通路。

此外表觀遺傳學，如DNA甲基化、組蛋白乙酰化、微小RNA修飾調節功能異常，均可能參與了pSS的發生，這些研究的開展將進一步闡釋和完善pSS致病機制。

1.2 環境因素 目前認為一個遺傳易感性個體可先于疾病早期分泌多種自身抗體，并在多種環境因素刺激下最終誘發自身免疫病的產生[2]。現有研究傾向于一些病毒感染與pSS發病有關，如EB病毒、巨細胞病毒、HCV、HBV、柯薩奇病毒等，但多數病毒與pSS的研究往往不具有可重復性。Kivity等[5]對感染與pSS發病關系進行了系統回顧，發現EB病毒早期抗原（EA）與pSS顯著相關。Iwakiri等[6]的研究表明，EBV編碼的小RNA可與SSA、SSB結合形成復合物，促進Ⅰ型IFN的產生及固有免疫的活化。Croia等[7]的研究表明，EBV感染與唾液腺異位生發中心形成有關，并促進自身反應性B細胞的增殖與活化。EBV可能是pSS發病的一個重要的潛在誘發因素，值得我們進一步深入研究，將有助于pSS的預防和治療。

1.3 神經－內分泌網絡的調節異常 臨床上pSS患者常表現為口眼干、乏力、關節痛，錯綜復雜的神經－內分泌網絡調控異常可能導致了上述表現。研究表明，pSS患者較健康人群分泌的促腎上腺皮質激素和皮質醇不足，下丘腦－垂體－腎上腺軸的調節異常促使了pSS患者乏力、抑郁傾向的發生[8]。pSS常發生于圍絕經期及絕經后女性，提示pSS的發病與性激素水平有關，這一觀點在過表達視網膜母細胞瘤結合蛋白P48（pbAp48）轉基因小鼠模型中得到證實，這些小鼠更易發生口眼干、淋巴細胞浸潤及更易產生抗SSA抗體、抗SSB抗體等抗體[9]。一些細胞因子（如IFNγ）的分泌也可能在神經－內分泌調節中發揮一定作用，加重患者的軀體癥狀。pSS患者病程較長，口眼干癥狀不易緩解，長期生理不適易使患者出現焦慮抑郁狀態。對pSS患者心理狀態評估及相關神經內分泌調節機制的研究，將有助于改善患者生活質量，及時進行必要的心理干預。

2 重視免疫細胞在pSS發病中的作用

固有免疫及獲得性免疫系統中的免疫細胞及相關細胞因子在pSS的發生中發揮重要作用，具有一定復雜性。如在固有免疫反應中，樹突狀細胞（DC）可以存在于pSS患者的唇腺組織中，其中漿細胞樣DC表達TLR7和TLR9，其接受病毒抗原刺激后可產生高水平Ⅰ型IFN，促進炎癥反應[10]。有研究表明NK細胞可以分泌IL－22，IL－22在pSS發病過程中具有促炎作用，促進疾病早期階段組織中的炎癥反應[11]。

pSS患者體內可以產生多種自身抗體，往往伴有高免疫球蛋白血癥，B細胞清除及B細胞活化因子（B－cell－activating factor,BAFF）拮抗劑治療的pSS臨床試驗初步證明其有效，提示pSS與B細胞的過度活化有關。研究表明，BAFF可以促進B細胞的成熟、增殖，血清中BAFF水平與抗SSA抗體、抗SSB抗體具有相關性；唾液腺組織中可見BAFF表達。目前研究認為，B細胞除了可以分泌產生抗體，尚有一部分B細胞具有免疫調節作用，這種調節性B細胞可以分泌產生IL－10，具有負向調節功能。pSS患者調節性B細胞比例及功能是否正常，尚有待進一步研究。

盡管B細胞過度活化在pSS發展中發揮重要作用，T細胞也不僅僅作為旁觀者出現，各個T細胞亞群可以浸潤到炎癥組織中，或通過細胞間接觸及分泌細胞因子促進B細胞成熟、分化。pSS患者唾液腺組織中Th1/Th2表達失衡，以Th1分泌的IFNγ過表達為主；唾液腺組織中亦高表達Th17分泌的IL－17，且可能與組織損傷的嚴重程度有關；濾泡輔助T細胞主要分泌IL－21,可以促進生發中心的形成及B細胞向漿細胞的轉化；調節性T細胞在維持免疫穩定狀態中發揮著關鍵作用，有研究表明pSS患者的唾液腺組織中調節性T細胞與炎性細胞浸潤程度呈正相關，說明調節性T細胞通過反饋調節使炎癥反應處于可控范圍[12]。

近些年隨著基礎免疫學研究的不斷深入擴展，新的免疫細胞亞群不斷涌現，各種免疫細胞及其分泌的細胞因子形成復雜的免疫調節網絡，這些新的發現有助于我們結合pSS患者的臨床特點，進一步完善pSS致病的免疫調控機制。

3 建立標準的pSS動物實驗模型有助于深入研究

pSS發病機制尚未完全闡明，諸多研究無法在患者體內開展。因此可以通過構建pSS動物模型探索其發病機制及尋找合適的治療靶點。

pSS小鼠模型可分為自發型和基因敲除/轉基因小鼠兩大類。前者主要包括（NZB/NZW）F1、MRL/lpr、NFS/ sld小鼠等；后者主要包括IL－10、IL－12、BAFF轉基因鼠等[13]。近期Lin等[14]通過將唾液腺的蛋白純化提取后免疫野生型或IL－17A基因缺失（IL－17KO）的C57BL/6小鼠成功建立實驗性pSS小鼠模型，免疫后的模型小鼠唾液分泌減少，血清中抗體水平顯著升高，頜下腺呈現組織破壞并伴有以Th17為主的大量淋巴細胞浸潤，揭示了Th17在pSS發病機制中的重要作用及其調控機制。

由于pSS發病機制復雜，許多小鼠模型難以模擬pSS全貌，導致許多結果無法在pSS患者中重復。pSS的臨床研究與pSS小鼠模型的建立是相輔相成、相互促進的過程。理想pSS小鼠模型的建立，將成為研究pSS發病機制、尋找潛在治療靶點的有力工具。

4 未來與展望

pSS的發生是一個多因素共同參與且相互影響的復雜過程，遺傳易感、環境誘發、免疫異常激活等各個環節尚有諸多問題并未明確闡明。針對pSS發病機制的研究亦將加深對pSS的理解與認識，能從多個環節阻止pSS的發生發展，從而達到預防與治療的目的。

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（本文轉載自《中華內科雜志》2015年第54卷第11期）

100730 北京，中國醫學科學院；北京協和醫學院；北京協和醫院風濕免疫科

張奉春，E-mail：zhangfccra@aliyun.com