歐洲肝病研究學會《2015年肝移植臨床實踐指南》解讀

周霞 劉鴻凌

●述 評

歐洲肝病研究學會《2015年肝移植臨床實踐指南》解讀

周霞 劉鴻凌

2015年11月，歐洲肝病研究學會（EASL）發布了《2015年肝移植臨床實踐指南》（全文鏈接為http∶//www. journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278（15）00677-7/fulltext）。新指南大量引用近年來肝病、腫瘤、免疫等領域的診治新進展，從患者選擇、器官捐獻、肝移植手術、免疫抑制劑、并發癥、長期隨訪等方面，全面闡述了肝移植（LT）過程中可能出現的情況，并推薦157條意見，對我國肝移植臨床研究具有重要指導意義。

■指南要點摘登

移植前相關肝病處理

·對乙肝肝硬化失代償期、肝衰竭等患者，建議使用恩替卡韋或替諾福韋（Ⅱ-2）。

·病毒復制、肝癌、單乙肝免疫球蛋白（HBIG）預防是移植術后乙肝復發的危險因素（Ⅱ-2/3）

·為減少肝移植后丙型肝炎復發，移植前應接受直接抗病毒藥物治療（I）。

·移植前戒酒6個月能改善肝功能，并避免不必要肝移植（LT），也可提高患者依從性（Ⅱ-3）。

·激素治療無效的急性酒精性肝炎患者可接受LT手術（Ⅱ）。

·合并肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異常可增加并發癥發生風險（Ⅲ）。

·對于符合米蘭標準的肝細胞癌（HCC）患者，肝移植效果良好（Ⅰ）。

·對膽管癌或混合性肝細胞/膽管癌患者，通常不推薦進行LT（Ⅱ-3）。

移植前主要臟器功能及感染評估管理

·等待患者沒有年齡限制（Ⅲ）。

·應行心電圖和心臟超聲檢查，必要時進行心肺運動試驗（Ⅱ-3）

·需評估肺功能，特別是合并肝肺綜合征和門脈性肺動脈高壓的患者（Ⅱ-3）。

·肝肺綜合征是LT的適應證（Ⅱ-2/3）。

·肝移植前必須篩查細菌、病毒和真菌感染，活動性感染是手術禁忌證（Ⅲ）。

·控制穩定、美沙酮維持的吸毒患者不應被排除在LT評估之外（Ⅱ-2）。

·受者必須接受腹部CT增強掃描的解剖學評估（Ⅱ-3）。

捐獻器官方面

·老年供者的肝臟利用與死亡率和移植失敗風險升高有關（Ⅱ-2）。

·可以選擇無丙肝的糖尿病捐獻者肝臟（Ⅱ-3）。

·可以使用有輕度大泡性脂肪變的肝臟，但不應使用有嚴重大泡性脂肪變的肝臟（Ⅱ-2）。

·抗丙肝病毒（HCV）陽性供肝對HCV陽性受體相對安全，應避免用于HCV陰性者（Ⅱ-2）。

·可以使用普通細菌、輕度真菌感染供體的肝臟，但在供體獲得前和受者移植后應適當治療（Ⅱ-3）

肝移植建議

·建議使用保留下腔靜脈的背駝式肝移植（Ⅱ-3）。

·輔助肝移植適用于急性肝衰竭或影響正常肝臟的功能性、先天性或代謝性疾病（Ⅱ-3）。

·兒童LT可選擇劈離式LT（Ⅱ-2）

·成人劈離式LT可作為器官短缺的替代，但移植左肝受者必須為低體重（Ⅱ-2）。

·與首次移植相比，二次移植的患者預后較差，在急性或慢性移植物衰竭情況下應該考慮（Ⅱ-2）。

免疫抑制標準方案

·鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）仍是免疫抑制方案的主體。他克莫司（TAC）相較于環孢素，移植物和患者生存期更長。相較CNI、類固醇或硫唑嘌呤，無證據表明CNI聯合霉酚酸酯（MMF）能提高移植物或患者生存期。使用白介素-2受體（IL-2R）抗體延遲和減少TAC+ MMF和類固醇劑量顯著改善LT患者腎功能（I）。

·不應單獨使用MMF，因明顯高的急性細胞排斥反應（I）。

肝移植后乙肝、丙肝、H C C復發管理

·HBIG聯合核苷酸類似物（NUC）是預防乙肝復發的有效策略（I）。抗乙肝表面抗原（HBsAg）陰性患者接受抗乙肝核心抗體（HBc）陽性供肝時，術后應立刻預防治療（Ⅱ-2）。

·對所有丙肝復發患者，建議采用直接抗病毒藥物，持續病毒應答（SVR）與患者預后相關（Ⅱ-1）。

·西羅莫司（SRL）不能提高超過5年、無復發的存活率，米蘭標準內患者3～5年內獲益明顯（I）。

感染、代謝綜合征、骨病等預防和治療

·在巨細胞病毒（CMV）高感染風險患者中至少進行CMV預防治療3個月（Ⅱ-2）。

·肝移植患者可給予復方磺胺甲基異唑預防卡氏肺孢菌感染6～12個月（Ⅱ-2）。

·盡快使用藥物控制動脈高血壓，高脂血癥，糖尿病和肥胖（Ⅱ-3）。

·對移植前有骨質疏松和骨量減少者，應每年檢查骨密度（Ⅱ-3）。

·對骨質疏松癥或復發性骨折者，應予鈣、維生素D和雙膦酸鹽治療（Ⅱ-2）。

青少年及育齡期患者的管理

·青少年患者術前需接受身體和心理評估，移植后需注意免疫抑制劑使用情況（Ⅱ-2）。

·移植后頭12個月應避免懷孕，也有部分中心提議等待24個月（Ⅱ-3）。

·懷孕期間應繼續使用免疫抑制劑，尚無類固醇、CNI和硫唑嘌呤安全等級的研究報道（Ⅱ-3）。

·霉酚酸酯和硫唑嘌呤通常不推薦使用（Ⅱ-3）。

注：EASL臨床實踐指南中使用的分級系統按照GRADE系統進行。

Ⅰ為隨機、對照試驗。

Ⅱ-1為非隨機的對照試驗；Ⅱ-2為隊列或病例對照分析研究；Ⅱ-3為多時間點、無對照試驗。

Ⅲ為尊重權威的觀點，流行病學描述。

■專家解讀

解析新指南六大亮點

重視對移植前患者重要臟器功能的評估終末期肝病模型（MELD）評分可有效反映移植前患者病情并可用于器官分配，大于15分的終末期肝病患者推薦進行肝移植。

指南也強調了MELD評分有時不能反映病情，如肝硬化只合并一項嚴重并發癥（頑固性腹水、反復消化道出血、肝性腦病），血管性疾病、遺傳性肝病、肝癌等，需專家重新評估。

強調移植前基礎疾病的治療基礎疾病的治療對移植及預后至關重要。乙肝肝硬化、肝衰竭時首選恩替卡韋和替諾福韋治療。丙肝患者推薦使用sofosbuvir、daclatasvir等直接作用抗病毒藥物。對酒精性肝病患者需要戒酒6個月，并接受精神和心理評估。

捐獻器官范圍擴大新指南強調了利用老年供者肝臟的風險，輕度大泡性脂肪變供肝可適合移植。抗HCV陽性供肝可提供給HCV陽性者。曾有惡性腫瘤病史供肝可據腫瘤部位和階段在特定情況下使用。普通細菌、輕度真菌感染供體可以安全使用，但供體獲得前和受者移植后需接受治療。

細化肝移植及再次移植的推薦建議新指南推薦使用保留下腔靜脈的背駝式肝移植術式，輔助肝移植適用于急性肝衰竭患者，兒童可選擇劈離式肝移植。門靜脈血栓形成不是移植絕對禁忌證。

如果移植后發生膽道吻合口瘺，建議行內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）。二次移植預后較差，急性或慢性移植物衰竭情況下應該考慮。

明確免疫抑制標準方案以他克莫司（TAC）為代表的鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）仍然是方案的主體。沒有證據表明CNI與MMF的組合能提高移植物或患者生存期。

使用IL-2R抗體延遲和減少TAC+MMF和類固醇劑量，能顯著改善LT患者腎功能。西羅莫司（SRL）不能改善超過5年的無復發生存期。

對移植后相關并發癥處理更加深入HBIG聯合核苷類似物（NUC）是預防乙肝復發的有效策略，HBVDNA陰性和無耐藥史可選擇低劑量或短療程HBIG，隨后可核苷類似物單藥治療。SRL不能提高無復發的5年存活率。

對合并CMV、曲霉菌、卡氏肺孢菌感染患者提出有效的方案和療程，最后還特別強調了肝移植對青少年患者的身心健康影響，注意綜合預防，以保障患者長期治療的依從性。

（本文轉載自2016年1月《中國醫學論壇報》）

100039 北京，解放軍第302醫院肝移植研究中心