小細胞肺癌相關(guān)腫瘤標志物的臨床應用研究進展

賴曉虹 李林海

小細胞肺癌相關(guān)腫瘤標志物的臨床應用研究進展

賴曉虹 李林海

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見、致死人數(shù)最多的惡性腫瘤之一，鑒于其組織學類型及對放、化療敏感度的不同，肺癌分為非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC），發(fā)病率分別為85.0%和15.0%。由于SCLC起病隱匿，惡性程度高，生長迅速，易早期轉(zhuǎn)移，患者出現(xiàn)癥狀時多為晚期，預后較差。因此，臨床上急需一種能夠早期診斷SCLC的方法。近年來，在對SCLC早期診斷的研究中，腫瘤標志物變得十分熱門。通過測定其存在或含量變化，對于SCLC的輔助診斷、病程分析、療效評估，預后判斷等都有重要作用，此外組織特異性較高的腫瘤標志物將為藥物靶向治療帶來幫助，因此檢測、篩選及鑒定腫瘤標志物一直是SCLC臨床研究的重點。現(xiàn)就目前較常用的幾種SCLC腫瘤標志物的研究現(xiàn)狀及應用作一簡述。

1 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-speci f i c enol ase，N SE）

NSE是目前最常用的SCLC腫瘤標志物。它是一種糖酵解酶，存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和神經(jīng)來源的細胞中。NSE是SCLC早期診斷較為可靠的指標。SCLC是神經(jīng)內(nèi)分泌源性的腫瘤，患者血清NSE濃度（22ng/ ml）明顯高于NSCLC組（7.7ng/ml）和肺部良性疾病組（7.8ng/ml），P＜0.001[1]。Petrovic等[2]研究也表明，當血清NSE閾值為19ng/ml時，診斷SCLC的靈敏度為80.0%，特異度為95.0%。

血清NSE濃度與SCLC患者的臨床分期有良好的相關(guān)性。SCLC廣泛期組患者血清NSE濃度遠高于局限期組（32.4ng/ml vs 14ng/ml，P＜0.001）[2]。任麗芬等[3]研究證實，Ⅲ、Ⅳ期SCLC患者血清NSE濃度明顯高于Ⅰ、Ⅱ期（P＜0.01），且NSE濃度與SCLC轉(zhuǎn)移灶的個數(shù)呈正相關(guān)。

血清NSE濃度的變化有助于預測患者的化療效果。對治療有反應的SCLC患者血清NSE濃度明顯下降[4]。Schneider等[5]研究發(fā)現(xiàn)治療后部分緩解（partial respones，PR）或完全緩解（complete respones，CR）的患者，NSE會很快降至正常（P=0.001），病情穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者治療前后NSE濃度無明顯差異，而病情惡化（progressive disease，PD）的患者NSE濃度則出現(xiàn)升高。

NSE濃度對于SCLC患者生存期的估計有重要價值。NSE濃度＞19pg/ml的患者中位生存期明顯長于NSE濃度＜19pg/ml的患者（15個月 vs 10個月，P＜0.001）[2]。而且NSE濃度與患者無進展生存期（progression free survival，PFS）有關(guān)，NSE濃度升高的患者PFS短，預后不佳[6]。

然而有研究表明，多種良性疾病如腦部疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病也可引起血清NSE濃度暫時性升高，疾病治愈后可恢復正常[7]。而且NSE在樣品溶血時檢測會出現(xiàn)假陽性結(jié)果，易受外界因素干擾[8]。

2 胃泌素釋放肽前體（Pro-gast ri n-rel easi ng pept i de，Pro-G R P）

許多SCLC的癌細胞株和腫瘤組織會分泌胃泌素釋放肽（GRP），血清GRP濃度是SCLC重要的標志物。但由于GRP活性部分在血液中非常不穩(wěn)定（半衰期為2min），臨床檢測比較困難。Pro-GRP是GRP的穩(wěn)定前體結(jié)構(gòu)，且Pro-GRP濃度能夠反映GRP濃度和GRP基因的表達[8]，因此可作為臨床上評價SCLC的腫瘤標志物。

Pro-GRP在SCLC患者血清中的濃度明顯升高，與健康人、NSCLC以及肺部良性疾病組相比具有統(tǒng)計學差異。Petrovic等[2]報道當血清Pro-GRP濃度為58 pg/ml時，診斷SCLC的靈敏度為84.0%，特異度為92.0%。并且在一項Meta分析中顯示Pro-GRP對SCLC診斷的靈敏度、特異度均優(yōu)于NSE[9]。

Pro-GRP能指導判斷SCLC患者的臨床分期，Pro-GRP在廣泛期組患者的中位濃度高于局限期組（123pg/ml vs 48.5pg/ml，P＜0.001）[1]。Kim等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者中有遠處轉(zhuǎn)移者Pro-GRP濃度顯著高于無遠處轉(zhuǎn)移者（P＜0.05）。李奕萍等[11]報道，在不同腫瘤分期患者中，Pro-GRP濃度差異最大，局限期組濃度是臨界值的3倍，廣泛期組則達到20倍，遠高于NSE升高的幅度，表明Pro-GRP對于分期的價值更大。

Pro-GRP還可敏銳地反映療效。周劍波[12]研究表明，化療后療效不同的患者Pro-GRP濃度比較，PR組＜CR組＜SD組＜PD組（均P＜0.05）。

Pro-GRP也是SCLC患者預后判斷的獨立指標。Shibamaya等[13]研究表明，Pro-GRP濃度高的SCLC患者的中位生存期和5年生存率分別為16.4個月和10.6%，明顯低于Pro-GRP濃度低的SCLC患者（25個月和32.9%），均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）。Petrovic等[2]也報道血清Pro-GRP濃度高于臨界值（58 pg/ml）的患者中位生存期較濃度低于界限值的要短（10個月vs 15個月，P＜0.05）。Pro-GRP濃度的變化還能監(jiān)測SCLC復發(fā)狀況。Stieber[14]報道Pro-GRP對于SCLC復發(fā)的檢出靈敏度高達74.0%，其濃度的升高遠早于影像學結(jié)果的出現(xiàn)，并高于NSE（32.0%）及CEA（56.0%），成為SCLC病變進展最明確的指標。

此外，有研究報道腎功能不全會致血清Pro-GRP濃度升高[15]。故臨床上將Pro-GRP免疫檢測用于SCLC的診斷、療效和復發(fā)的判斷時，必須排除腎功能不全的可能。

3 血管內(nèi)皮生長因子（vascul ar endot hel i algrow t h f act or，VEG F）

VEGF是一種特異性血管內(nèi)皮有絲分裂原，有利于血管依賴性腫瘤的生長，是已知作用最強、特異度最高的促血管生長因子，其高表達多提示預后不良。

VEGF在SCLC組織中表達陽性率為64.3%，明顯高于正常組織中的表達陽性率14.3%（P＜0.05），表達濃度也明顯高于健康組和肺部良性疾病組（均P＜0.01）[16-17]。有研究認為VEGF表達與SCLC的腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及臨床分期存在顯著相關(guān)性。Ⅰ、Ⅱ期SCLC患者血清VEGF濃度明顯低于Ⅲ、Ⅳ期（P＜0.005）；與無轉(zhuǎn)移者比較，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者具有較高的VEGF濃度（P＜0.001）[17-18]。

VEGF濃度的變化可以作為預測SCLC患者化療效果的指標。化療后CR和PR組患者血清VEGF濃度較治療前明顯下降，而SD和PD組仍處于較高水平[17]。Mroz等[19]研究也表明PR的SCLC患者化療后與比化療前的VEGF濃度顯著降低，分別是11.6ng/ml與66.7ng/ ml（P＜0.05）。

血清VEGF濃度高的SCLC患者治療效果差，生存期短。PFS≥6個月組患者的VEGF濃度均明顯低于PFS＜6個月組的患者（P＜0.05），這表明VEGF高表達有可能通過促進血管和淋巴管生成，加速SCLC的復發(fā)[16]。但Dowell等[20]研究顯示VEGF的表達情況與預后無明顯相關(guān)性，盧紅陽等[21]也報道VEGF陽性表達患者與陰性表達患者的中位生存期無統(tǒng)計學差異（13個月vs 20個月，P=0.784）。因此VEGF能否成為SCLC的預后指標尚需進一步探索。

此外，由于VEGF在NSCLC[22]、鼻咽癌[23]等腫瘤中也呈高陽性表達，所以臨床采用VEGF進行SCLC鑒別診斷時應注意綜合分析。

4 組織多肽特異性抗原（t i ssue pol ypept i de speci f i c ant i gen，TPS）

TPS是細胞角蛋白18片段上的M3抗原決定簇。作為反映腫瘤細胞增殖活性的特異性標志物，TPS在正常體細胞中少量表達，而在上皮來源的惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移癌中高表達。研究報道，TPS在SCLC組血清中的濃度遠高于健康組和肺部良性疾病組（P＜0.01），廣泛期組患者血清中的濃度也明顯高于局限期組（P＜0.05）[24]。TPS診斷SCLC的靈敏度為83.1%，高于Pro-GRP（79.7%）和NSE（62.7%），即使在局限期組也有較高的表達陽性率（71.4%），說明TPS可作為SCLC診斷與臨床分期的指標。

血清TPS濃度還可用于SCLC的療效評估。治療后不同患者的血清TPS濃度比較顯示，CR組（73.45U/L）＜PR組（87.68U/L）＜SD組（102.66U/L）＜PD組（174.72U/ L），且兩兩比較均有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05）[12]。

然而，TPS在NSCLC、前列腺癌、乳腺癌和肝癌等腫瘤中也呈高表達[25]，因此，將TPS作為SCLC診斷指標時需排除其他可能性。

5 C D 56

CD56是神經(jīng)細胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM）的一種，主要分布于大多數(shù)神經(jīng)外胚層來源細胞、組織和腫瘤中，近年來有文獻報道CD56在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中呈高表達[26]。

Zheng等[27]研究表明CD56診斷SCLC的靈敏度為98.9%，與既往研究結(jié)果一致[28]。CD56在NSCLC無表達，或只有7.5%的NSCLC患者表達低濃度的CD56[29]。因此，CD56是鑒別診斷SCLC和NSCLC的良好指標。

CD56在肺癌中的表達與腫瘤的高侵襲性有關(guān)，廣泛期比局限期表達濃度高，而且高表達者PFS短，是獨立的預后因素[30-32]。但也有研究表明，不同分期的SCLC患者間比較，CD56表達無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）[33]。所以CD56是否能指導SCLC分期還需要進一步探索。近期研究中，CD56還為SCLC藥物靶向治療提供了可靠的前景[34]。

值得注意的是，CD56在典型類癌和不典型類癌中也存在高表達，且與它們在SCLC中的表達無統(tǒng)計學差異，所以CD56用于SCLC的鑒別診斷時也需要綜合分析[27]。

6 基質(zhì)金屬蛋白酶（m at ri x m et al l oprot ei nase，M M P）

MMP是一種蛋白水解酶家族，與MMP抑制因子相互作用，共同維持細胞外基質(zhì)及基底膜的完整性，防止腫瘤細胞的侵襲。MMP-2是MMP中的一員，它與腫瘤新生血管形成密切相關(guān)。

MMP-2對SCLC診斷、病情分期、療效判斷及預后評估都提供了重要的指導意義。王阿曼[16]報道MMP-2在SCLC組織中表達陽性率為50.0%，明顯高于正常組織的14.3%（P＜0.05）表達。腫瘤直徑≥5cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及廣泛期患者表達陽性率均明顯高于直徑＜5cm、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無遠處轉(zhuǎn)移及局限期患者，這與既往研究結(jié)論一致[35]。MMP-2是SCLC的獨立預后因素，PFS≥6個月組的患者MMP-2表達均顯著低于＜6個月組的患者（P＜0.05）。最近研究報道，藥物可以通過抑制MMP-2表達從而抑制肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，同時可以負向調(diào)控VEGF的表達，從而導致腫瘤細胞的增殖活性明顯降低[36]，故MMP-2作為SCLC藥物治療的靶點具有較高的研究價值和應用前景。

同時，MMP-2在乳腺癌、NSCLC等多種實體瘤中也存在高濃度表達，并與患者預后相關(guān)[37-38]，所以利用MMP-2對SCLC進行鑒別診斷和評估預后時需要綜合考慮。

7 腫瘤標記物的聯(lián)合診斷

Pro-GRP作為SCLC的首選腫瘤標志物，雖有較高靈敏度和特異度，但對于SCLC臨床各方面應用來看，尚缺乏一個具有足夠靈敏度和特異度的腫瘤標志物，因此腫瘤標志物的有效聯(lián)合檢測是目前最提倡的方案。

Pro-GRP+NSE這一組合具有極高的SCLC臨床診斷價值。若血清Pro-GRP＞46pg/ml，NSE＞10ng/ml，Pro-GRP+NSE聯(lián)合診斷的靈敏度達到92.7%、特異度達到90.1%、Youden指數(shù)（76.9%）及AUC（0.913）均為最高，甚至高于Pro-GRP+NSE+TPS的3者聯(lián)合[11-12]。但也有研究指出Pro-GRP+NSE聯(lián)合診斷SCLC的靈敏度（92.7%）高于單項檢測Pro-GRP（80.9%）或NSE（83.8%）的靈敏度，但特異度（60.0%）則低于單項檢測Pro-GRP（90.2%），高于單項檢測NSE（58.2%）[39]。

Pro-GRP、NSE和TPS的血清濃度在治療有效的SCLC患者均能下降，其中以Pro-GRP和NSE的濃度變化最早，而TPS的變化較為滯后，早期以Pro-GRP+ NSE檢測結(jié)果變化為主；而到了后期，NSE的濃度變化則不明顯，而主要應以Pro-GRP+TPS的檢測結(jié)果變化為主[12]。臨床上正確篩選合適的腫瘤標志物組合進行聯(lián)合檢測，應用于SCLC診斷、療效評估、監(jiān)測復發(fā)等方面能取得事半功倍的效果。

8 問題與展望

SCLC腫瘤標志物的研究在近年來取得了一些進展，結(jié)果顯示單一檢測仍然難以滿足臨床對SCLC早期診斷、療效評定及預后評估等要求，故許多學者主張采用聯(lián)合檢測的方法。確立一個最佳組合模型為一線臨床醫(yī)師所應用，已成為SCLC腫瘤標志物研究中一個亟待解決的問題。除常規(guī)的腫瘤標志物以外，近年來人們對miRNA與肺癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系進行了大量的研究[40]，有文獻表明miR-27a對于維持SCLC干細胞具有重要作用[41]，對臨床研究SCLC干細胞靶向治療意義重大。所以miRNA的研究為腫瘤標志物的研究開辟了一個嶄新的領(lǐng)域，有著非常不錯的前景。

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2015-05-21）

（本文編輯：胥昀）

510010 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院檢驗科（賴曉虹、李林海，賴曉虹為研究生，現(xiàn)于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院檢驗科實習）；廣州中醫(yī)藥大學（賴曉虹）

李林海，E-m ai l：m at ure303@126.com