海馬神經元再生與抑郁癥

徐 暢， 周佳琦， 卜舒揚， 蔡 靜綜述， 吳高峰審校

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海馬神經元再生與抑郁癥

徐 暢， 周佳琦， 卜舒揚， 蔡 靜綜述， 吳高峰審校

社會的高速發展及生活節奏的加快，導致抑郁癥的發病率逐年增加，臨床癥狀多表現為情緒低落，認知功能障礙及絕望等。重度的抑郁癥患者通常會產生輕生的想法，對個人及社會造成不良影響。通過傳統的單胺遞質及受體理論來治療抑郁癥的效果有限，因而進一步探究抑郁癥的發病機理，尋找新的治療途徑迫在眉睫。研究發現，海馬神經元再生與抑郁癥具有緊密的關系，神經元再生成為治療抑郁癥的一個重要靶點。成年動物的神經發生主要集中于海馬齒狀回顆粒下層及側腦室室管膜下區(SGZ及SVZ)，神經元可持續再生，其影響因素較多，如應激等。本文就海馬神經元再生、影響因素及其在抑郁癥治療中的作用綜述如下，旨在為臨床抑郁癥的治療提供一定的參考。

1 海馬神經元再生

1.1 海馬神經元再生 海馬位于大腦左右半球的顳葉內，形似海馬，在學習與記憶等功能中起到重要作用，屬于大腦邊緣系統。當海馬受損，可造成記憶力缺失，常見的疾病則是阿爾茲海默癥。傳統觀念認為機體成年后其中樞神經將不會再生，隨著科技的進步，很多研究學者通過神經元特異性標志物進行標記成年大腦海馬神經元，證實成年海馬神經元再生可發生在海馬的SGZ區域。而后又證實成年動物的神經元再生主要發生在海馬的SGZ及大腦SVZ區域，其過程包括細胞增殖，遷移，分化，成熟，存活和突觸環路的形成[1]。據統計SGZ區域每天約增加700個新生顆粒細胞[2]。神經元再生時，雖只有少數的海馬齒狀回顆粒細胞整合到神經網絡[3，4]，卻在記憶整合及存儲中起到重要作用[5]。Spalding等通過放射性同位素C14標記人腦中新生神經元，表明成年海馬神經元的再生可調節人類的情緒與行為，增強記憶與儲備[6]。故成年海馬神經再生(AHN)的受損可引發抑郁癥的一些臨床表現，而促進AHN可用于抑郁癥的臨床治療中。有多種因素可以促進AHN，神經生長因子(NGF)是一類參與神經細胞發育的神經元，日前NGF對于AHN的影響正在進一步探索中，而已經證實應激可影響AHN，機體的糖皮質激素水平也是影響海馬神經元再生的一重要因素，適當刺激可促進AHN，長期過量的刺激，將會抑制AHN。而在治療慢性抑郁癥過程中，使用的部分中西藥物也將對AHN造成一定的影響。

1.2 影響海馬神經元再生因素

1.2.1 應激對神經再生的影響 研究表明成年海馬神經元再生障礙將會導致機體認知功能障礙，從而導致抑郁癥的發生。而應激可影響海馬神經元的再生，Snyder等人通過在特定時期去除轉基因小鼠的神經再生方法，給予神經受損與未受損兩種小鼠急性應激刺激，結果表明神經再生受損小鼠較未受損小鼠出現更高水平的焦慮、慌亂，研究者于是將部分小鼠神經再生能力全部破壞，發現該類小鼠喪失認知功能，情緒極度低落、絕望，對各程度的急性應激均無反應，從而證明神經再生與應激之間存在必然的聯系[7]。此外，另有研究者選取大鼠建立慢性應激模型，并用解剖學水平分析其海馬神經元再生狀況，發現慢性應激誘導下的大鼠AHN減少，且海馬腹側較背側減少明顯[8]。

1.2.2 糖皮質激素對神經再生的影響 此外，糖皮質激素也同樣影響著神經再生，研究表明，糖皮質激素受體可介導神經再生，糖皮質激素基本存在于機體的每個組織中，參與維持機體穩態。研究者應用糖皮質激素受體拮抗劑C108297處理慢性應激小鼠，發現可阻礙其神經再生的減少[9，10]。研究表明，可通過刺激海馬及垂體前葉糖皮質激素受體，來降低糖皮質激素水平，此外研究者發現增加小鼠糖皮質激素受體，將會阻礙下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋，小鼠海馬神經元再生減少，臨床上表現為抑郁[11]。

1.2.3 抗抑郁藥物對神經再生的影響 在抑郁癥的治療中，抗抑郁藥物可影響海馬神經元再生標記物的表達。Malberg等研究發現，慢性抗抑郁治療可促進大鼠海馬齒狀回細胞的增殖，部分可高達50%，而這些新生細胞大部分將發展為神經細胞[12，13]。此外，有研究表明，長期使用抗抑郁藥物的患者死后其腦組織中可觀察到神經再生現象[14]。

2 抑郁癥及其發病機制

2.1 抑郁癥 抑郁癥是一類常見的精神疾病，常見的表現有情緒低落，心理障礙，認知功能障礙的臨床癥狀，通常抑郁癥是由間腦功能紊亂引起，也可是遺產等因素導致。抑郁癥患者嚴重可導致自殺行為，所以抑郁癥的治療已引起高度重視。

2.2 抑郁癥的發生機制 Alec Coppen于1976年提出抑郁癥的5-羥色胺(5-HT)假說，即腦干和額葉的5-HT含量降低，海馬其受體總量減少，將加重抑郁癥的臨床癥狀[15，16]。5-HT受體在海馬中存在較廣泛，是目前普遍接受治療抑郁癥的主要靶點之一。也有研究表明5-HT導致抑郁癥是由于其受體表達增加從而抑制5-HT的釋放[17，18]。1975年Randrup首次提出多巴胺可能參與抑郁癥，通過長期實驗研究，表明為多巴胺受體參與抑郁癥的發生[19]。此外，Bunney也提出抑郁癥的去甲腎上腺素(NE)降低假說[20]。1972年，Janowsky推測乙酰膽堿(Ach)與NE失衡將引發抑郁癥，并通過實驗得以證實[21]。此外，也有研究表明抑郁癥與神經內分泌紊亂，免疫功能紊亂及遺傳等因素相關[22]。

3 海馬神經元再生與抑郁癥治療

2000年神經性抑郁癥理論的提出證實了成年海馬神經元損傷將引發抑郁癥[23]。同時各方研究學者分別通過重復束縛應激[24]，慢性不可預知性溫和應激[25]及皮質酮注射[26]等慢性應激建立大鼠抑郁模型，發現模型動物均有海馬神經元受損現象。而關于人類的研究，由于尸檢結果及數據的不充分，暫時不能確定抑郁癥與海馬神經元再生的具體關系。

有研究發現，當小鼠的海馬神經元再生受到抑制時，輕度應激下其血漿內皮質酮峰值升高，表明海馬神經元再生抑制對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸具有直接調節作用[27]。HPA軸參與機體的內分泌調節，主要由海馬來調控，而海馬又分CA1，CA2，CA3及齒狀回(DG)等不同區域，每個區域功能各異。而此外，海馬，丘腦室旁核和垂體前葉的鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體通過對HPA軸的負反饋調節作用，引起糖皮質激素升高而促進DG新生神經元的再生與分化[28]。故海馬神經元的變化與抑郁癥息息相關，而海馬神經元再生也成為治療抑郁癥的一個重要靶點。

同時，除促進海馬神經元再生治療抑郁癥外，可通過抑制神經元的凋亡進行治療。有研究通過觀察分析應激大鼠海馬組織內Bcl-2的表達及氟西汀對其的干預作用，發現氟西汀能通過促進Bcl的表達而抑制海馬神經元凋亡，進而起到治療抑郁癥的作用[29]。張麗萍等人結合中藥治療，采用原位末端標記(TUNEL)法檢測大鼠海馬CA3區神經元凋亡情況，發現當大鼠出現抑郁行為時，細胞凋亡顯著增加[30]。

4 小 結

改革開放后，中國的經濟迅猛發展，無形的壓力促使抑郁癥的發病率逐年上漲，已成為臨床上常見的精神疾病之一，其病程較長，癥狀輕重程度不一，重度患者可造成生命的終結，給個人家庭和社會造成不良影響。國內對于抑郁癥的研究關注度日益增加，探究其治療機制與方案，造福人類與社會志在必行。綜上所述，多種因素可導致抑郁癥的發生，且臨床癥狀較多。而大腦海馬神經元再生與抑郁癥之間關系密切，海馬神經元再生受損最終可導致抑郁癥的發生。大腦海馬神經元再生水平亦受多種因素調控，如應激，糖皮質激素及抗抑郁癥藥物等。故從促進海馬神經元再生、抑制神經元凋亡角度治療抑郁癥成為一個新的途徑。因此，加強對海馬神經元再生的研究，探尋其廣泛的前景，具有重大的臨床應用價值。

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1003-2754(2016)11-1043-02

R749.4

綜 述

2016-05-15；

2016-09-24

遼寧省農業領域青年科技創新人才項目(No. 2014049)；國家自然科學基金(No. 31302051)

(沈陽農業大學畜牧獸醫學院，遼寧 沈陽 110866)

吳高峰，E-mail：gaofengwu@126.com