進展性缺血性腦卒中的發病機制和危險因素研究進展

解　紅，劉學政，劉新橋

1.天津中醫藥大學(天津 300193)；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院

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進展性缺血性腦卒中的發病機制和危險因素研究進展

解紅1，劉學政2，劉新橋2

1.天津中醫藥大學(天津 300193)；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院

關鍵詞：進展性缺血性腦卒中；危險因素；發病機制；顱內低灌注壓；腦神經損傷機制

進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)[1]是指腦卒中發生后，經常規正確治療后短時間內神經系統癥狀呈漸進性加重的一類難治性缺血性腦卒中。由于其具有致殘率高、預后差、復發率高、病死率高等特點，進展性腦卒中一直是臨床工作者較為重視的一種卒中，廣大學者也對其發病的機制及危險因素等進行大量研究。現就進展性缺血性腦卒中有研究綜述如下，旨在增強對PIS的防范意識，提高早期預見性，為其預防和有效治療提供理論依據。

1進展性缺血性腦卒中的定義

關于進展性缺血性腦卒中的定義，目前國內外醫學界尚未形成統一的標準，主要分歧在于觀察時間和神經功能惡化程度上的界定。2004年歐洲進展性卒中研究小組(European Progressing Stroke Study Group，EPSS)[2]采用斯堪的納維亞(Scandinavian Stroke Scale，SSS)評分系統對進展性卒中進行定義，將意識水平、上下肢運動、眼球運動中任何一項評分加重≥2分和/或語言功能評分加重≥3分診斷為進展性卒中；其中神經功能惡化發生在發病后3 d內定義為早發型進展性卒中(early deterioration episode，EDE)，3 d～7 d出現惡化者定義為晚發型進展性卒中(late progressing stroke，LPS)。此外，有些國外學者采用加拿大卒中量表對PIS進行評估，將48 h內評分下降≥1分診斷為早期神經系統功能惡化[3]。

2流行病學調查

流行病學調查顯示，我國腦卒中的發病率為110/10萬～180/10萬，年死亡率為80/10萬～120/10萬[4]。國外學者研究發現，PIS發病率為9.8%～37%[5]，約為卒中病人的30%[6-7]，致死率、致殘率明顯高于非PIS病人。國內學者易興陽等[8]對486例缺血性卒中病人進行觀察，其中116例發展為進展性卒中，發生率為23.87%，其中完全前循環梗死、腔隙性腦梗死及后循環梗死者約83.63%。由于PIS病人病情較復雜，臨床治療難度較大，且預后不佳，因此對進展性卒中的危險因素進行早期評估，并采取相應治療措施來預防PIS的發生是關鍵。

3發病機制認識

3.1顱內低灌注壓腦灌注長時間不能恢復或持續下降，造成腦神經功能可逆的缺血半暗帶區持續低灌注，最終缺血壞死，這是進展性卒中的主要發病機制[9]。除了腦卒中本身造成病灶供血區域腦組織低灌注外，腦卒中早期由于不適當的血壓管理，尤其是動脈血壓偏低，腦灌注壓隨之降低，加之缺血區腦血流自身調節障礙，缺血區腦組織進一步缺血，進而導致神經功能惡化，因此卒中急性期維持適當的血壓對卒中本身有益。現代研究表明[10]，腦卒中早期使用脫水藥物療效較不用者療效差，甚至有造成醫源性進展性腦梗死的危險。可能與脫水藥物造成有效循環血量減少，血液呈高滲、高凝狀態，腦部血流淤滯，腦灌注壓降低，缺血半暗帶損傷加重有關。

3.2側支循環障礙不充分的側支循環導致缺血半暗帶的擴大甚至進一步壞死，是進展性卒中發生的重要機制。腦梗死早期尚殘存部分缺血半暗帶，這部分神經細胞的功能是可逆的，如腦血流短時間內恢復，這部分神經細胞可恢復生理功能[11]；如長時間或持續的腦血流障礙，缺血半暗帶最終會壞死，形成不可逆的神經系統功能損傷，這也是早期進展性卒中的重要發病機制之一。分水嶺區及側腦室體部的供應血管均為終末血管，缺乏側支循環，對缺血缺氧的耐受性差，當供應這部分的動脈血管狹窄，則會導致灌注壓下降，隨時間的延長損傷逐步加重，故分水嶺區的腦梗死較其他部位的梗死更易發展為進展性卒中[12]。有研究顯示，側支循環建立不良者進展性腦卒中的發生率為側支循環建立充分者的近3倍，是進展性卒中形成的獨立危險因素[13]。國外研究也表明[11]，側支循環建立障礙是進展性卒中發生的基本機制之一，早期臨床癥狀加重是由于細胞傳到功能障礙導致，如果腦血流及時再通，腦細胞膜完整，則這部分神經細胞可恢復功能，如不能及時得到充分血流灌注，則可影響神經細胞的生理功能，局部組織代謝產物堆積，損傷細胞膜，使細胞膜通透性增強，腦細胞水中，產生顱高壓，發生進展性卒中。

3.3易損斑塊破裂，血栓進展隨著高血壓、高血脂、糖尿病發病率的增多，動脈粥樣硬化性疾病的發生越來越普遍，不穩定性動脈粥樣硬化斑塊破裂是腦血管事件發生的重要原因[14]。劉斌等[15]通過分析進展性卒中病人256層螺旋CT頭頸部血管成像特點，得出進展性卒中與頭頸部動脈粥樣斑塊狹窄及狹窄程度和不穩定性斑塊有關，斑塊性質和動脈狹窄程度可作為病情進展的預測指標，同時分析認為早期進展性卒中病人動脈狹窄程度較晚期發現者嚴重。

3.4腦神經損傷機制腦梗死急性期由于低灌注導致局部組織代謝產物蓄積，如氧自由基、興奮性神經遞質等生成增多而清除能力下降，導致神經細胞酸中毒、細胞水腫及功能障礙。同時激發機體內細胞因子及黏附分子向局部腦缺血區聚集，參與免疫反應，對進展性缺血性卒中的發病有重要的作用[16]。

3.5機體系統紊亂機制包括病人的血壓、心率、繼發的感染、機體內環境紊亂及病人緊張焦慮情緒等均可干擾腦代謝，加重神經功能損傷程度。

4危險因素分析

4.1血壓的影響長期高血壓和卒中早期血壓偏低，是進展性卒中的重要預見指標。長期的高血壓導致全身動脈血管粥樣硬化，動脈粥樣硬化斑塊形成，動脈管腔狹窄甚至閉塞，是缺血性腦卒中發生的主要因素。研究表明[17]，進展性卒中病人中高血壓者明顯高于對照組，且實驗組高血壓病程和高血壓控制水平均高于對照組；同時發現高血壓病人發病早期動脈血壓水平、平均動脈壓低于平均水平，兩者間比較差異有統計學意義。李瑞華等[18]研究也表明，進展組高血壓比例較非進展組高，且進展組晝夜血壓波動異常較非進展組多，尤其是夜間進展組血壓處于較高水平者，更易發展為進展性卒中。

4.2高血糖和糖尿病多項研究表明高血糖是進展性卒中的獨立危險因素，糖尿病使腦卒中進展的危險性增加2倍左右[19]。姚志厚[20]將急性腦梗死病人分為糖尿病組和非糖尿病組，結果兩組間入院血糖水平差異有統計學意義，入院時血糖水平偏高者更易發展為進展性卒中。無論既往是否有糖尿病，腦卒中發病24 h高血糖均提示預后不良。糖尿病導致進展性卒中主要機制為長期血糖升高引起微血管病變，造成病人微循環障礙；同時也會累計大動脈，如主動脈、冠狀動脈、腦基底動脈、腎動脈等動脈粥樣硬化，造成動脈狹窄甚至閉塞引起組織器官灌注不足。高血糖使缺血腦組織無氧酵解增加，乳酸堆積，氧自由基生成增多，能量代謝障礙，使缺血半暗帶缺氧加重，神經細胞酸中毒和水腫壞死。高血糖導致滲透性利尿，使血黏度增大，使微循環血流更加瘀滯，引發腦卒中的進展。

4.3發熱發熱是公認的進展性腦卒中的重要危險因素。卒中伴發熱，一般是感染所致，以肺感染和泌尿系統感染居多，發病前期感染也可是卒中發生的重要因素，而卒中早期體溫升高可使腦細胞代謝加快，耗能增加，加重細胞缺氧，同時由于白細胞、炎性因子增多及一系列炎性反應加重梗死區腦組織損傷，造成缺血半暗帶不可逆損傷。國外研究發現[21]，卒中發生后24 h內發熱可明顯加重腦損傷，是腦梗死面積擴大(OR=3.230)和神經功能損傷加重(OR=3.060)的獨立危預測因素，而卒中發生后30 h～36 h后這種關系消失，說明卒中早期體溫升高提示預后不良，可造成腦卒中的進展。同時，卒中早期非感染性發熱提示梗死面積較大，神經功能損傷嚴重，病人預后不良。國內學者顧曉波等[22]對492例缺血性腦卒中病人進行研究發現，發熱多見于神經功能損傷較嚴重者，尤其是完全前循環更死者發熱比例和病死率較高。

4.4高血脂、高纖維蛋白原濃度高脂血癥能損傷血管內皮，使脂質在動脈內膜堆積，是動脈粥樣硬化形成的始動因素，可造成動脈管腔狹窄、閉塞、血栓形成等。動物實驗表明[23]，血液中的膽固醇尤其是低密度脂蛋白增加能使血液黏稠度增加，白細胞變形能力減弱，血小板聚集增加，使血流淤滯，血流阻力增大，增加血栓形成的風險。腦梗死病人中高脂血癥比率明顯升高，同時腦卒中病人是否合并高脂血癥與其神經功能恢復密切相關[24]。同時對腦卒中病人血脂水平進行強化控制，其療效明顯優于對照組，病人神經功能恢復情況良好[25]。

4.5大面積腦梗死腦卒中發生后，損傷組織缺血缺氧易形成細胞水腫和血管源性水腫，水腫壓迫周圍毛細血管，造成微循環淤血，加重腦缺血；而大面積腦梗死可使靜脈回流受阻及腦管住阻力增大，使微循環淤血加重，形成缺血-水腫-顱高壓惡性循環，嚴重者可發生腦疝危及生命。

4.6腦梗死的部位與梗死面積相比，梗死部位對進展性卒中的影響更重要，尤其是小腦、腦干等部位的梗死[26]，易造成嚴重的神經功能損傷及全身功能障礙，較早出現合并癥，影響病人預后。陳素芬[26]等對683例缺血性腦卒中病人梗死部位進行分析，發現側腦室體旁梗死和分水嶺梗死病人進展性卒中發生率分別為37.4%和34.2%，明顯高于其他兩組，差異有統計學意義。王振威等[27]采用英國牛郡社區腦卒中規劃(oxfordshire community stroke project，OCSP)提出的OCSP分型法，對356例缺血性進展性腦卒中進行分析，得出完全前循環梗死(TACI)和部分前循環梗死(PACI)發病率較其余兩組高，差異有統計學意義。

5展望

由于進展性卒中具有高致殘率和高死亡率，且治療難度較大，故其越來越受到大家重視，對其發病機制、影響因素的研究也越來越多，但對其治療仍未有進一步突破，相信隨著基礎研究的更加深入，神經功能檢查技術的不斷完善，能更加及時有效地對進展性卒中進行干預治療，及早遏制病人神經功能損傷，減少其復發，降低死亡率，減少致殘率，更好地為缺血性卒中病人服務。

參考文獻：

[1]王維治，羅祖明.神經病學[M].第5版.北京：人民衛生出版社，2004：134-135.

[2]Birschel P，Ellul J，Barer D，et al.Progressing stroke：towards an internationally agreed definition[J].Cerebrovasc Dis，2004，17：242-252.

[3]Castellanos MM，Castillo J，Carcfa MM，et al.Inflammation mediated damage in progressing Iacunar infarctions：a potential therapeutic larget[J].Stroke，2002，33：982-987.

[4]楊磊，胡文立．應該規范進展性卒中的定義[J]．中華神經科雜志，2011，44(4)：292.

[5]Birschel P，Ellul J，Barer D.Progressing stroke：towards aniternation ally agreed definition[J].Cerebrovasc Dis，2004，17 ：242-252.

[6]Jagensien HS，Nakayama H.Effect of blood pressure and diabetes on stroke in progression [J].Lancet，1994，344：8916-8920.

[7]Gadre E，Lassen NA.Apoplexy with rapidly deteriorating symptoms stroke in progression.Hemodynamic and clilical aspect[J].Ugeskr Laeger，1995，157：4234.

[8]易興陽，潘光強，張順開，等.進展性缺血性卒中的臨床分析[J].心腦血管病防治，2005(6)：6-9.

[9]王洪新，韓仲巖.高血壓、糖尿病與進展性腦卒中的相關研究[J].卒中與神經疾病，2002，9(6)：364-365.

[10]Prakash ES.Is the use of hypertoniemannitol appropriate in the management of intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2008，39：85.

[11]Ali LK，Saver JL.The ischemic stroke patient who worsens：new assessment and management approaches[J]．Rev Neurol Dis，2007，4：85-91.

[12]李玲.進展性缺血性卒中相關因素的臨床分析[J].吉林醫學，2014，21：4660-4662.

[13]姚德斌，萬慧.動脈粥樣硬化性腦梗死與側支循環研究進展[J].江西醫藥，2014(9)：926-930.

[14]劉逾前，朱丹，呂淑萍，等.進展性缺血性腦卒中與頸動脈粥樣硬化的關系[J].中風與神經疾病雜志，2011，12：1086-1089.

[15]劉斌，劉文虎，王旭，等.進展性缺血性腦卒中患者256層螺旋CT頭頸部血管成像特點分析[J].中國動脈硬化雜志，2014(2)：138-142.

[16]易興陽，潘繼豹，池麗芬，等.進展性缺血性腦卒中患者細胞因子及黏附分子的研究[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2006(3)：169-172.

[17]杜松柏.高血壓與進展性腦卒中的相關性研究[J].中國醫學工程，2011(2)：108；111.

[18]李瑞華，劉磊，楊建美，等.血壓變化與進展性卒中的相關性研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2011，9(7)：813-814.

[19]張瑞萍，黃超平，尹亞東.糖尿病史及入院血糖水平與缺血性進展型卒中關系的研究[J].中國現代醫生，2013，24：159-160.

[20]姚志厚.糖尿病與進展性腦梗死相關性研究[J].中國社區醫師(醫學專業)，2012(4)：56-57.

[21]Gsstillo J，Davalos A，Marrugat J，et al.Timing for fever-related brain damage in acute ischemic stroke[J].Stroke，1998，29：2455-2460.

[22]顧曉波，徐曉云.發熱與急性腦卒中的研究[J].神經病學與神經康復學雜志，2009(2)：104-106.

[23]張振強，賈亞泉，宋軍營，等.高脂血癥合并腦缺血對模型大鼠炎癥因子的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013(8)：183-187.

[24]梁酉，石梅初，梁藝華，等.高脂血癥與腦梗死關系的相關性調查[J].血栓與止血學，2002(1)：24-25.

[25]吳壽興，鄭賓，陳燕雄.進展性卒中病人強化他汀降脂與傳統降脂治療的隨機比較研究[J].中國醫學工程，2013，11：32-33.

[26]陳素芬，劉祝欽，胡玨，等.腦梗死部位與缺血性進展性卒中的關系[J].中國醫學創新，2014，16：22-24.

[27]王振威，蘇楊維.缺血性進展性腦卒中的相關危險因素分析[J].中國動脈硬化雜志，2011(4)：336-338.

(本文編輯郭懷印)

(收稿日期：2015-10-14)

中圖分類號：R743R255.2

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．06．017

文章編號：1672-1349(2016)06-0612-03

通訊作者：劉學政，E-mail：2449292082@qq.com