晝夜節律與腦卒中

羅夢琴綜述，王　曄，鄧麗影審校

?

晝夜節律與腦卒中

羅夢琴綜述，王曄，鄧麗影審校

人類每一個生命活動的晝夜節律都是在人類進化過程中逐漸形成的。人類的晝夜節律為24.18 h，在視上核主控鐘的調控下各生理功能維持24 h的生物節律，如睡眠-覺醒的節律、24 h血壓的節律、皮質醇褪黑素分泌節律及血小扳表面激活物節律等。晝夜功能紊亂可致多臟器功能受損，進而引發多種疾病。近年臨床研究顯示腦卒中的發生、急性期臨床表現和轉歸、臨床干預的靶點及最佳時機均與晝夜節律相關，而且腦卒中本身也可引發機體的晝夜節律的變化，了解其前因后果，實施晝夜節律預防和干預有可能提高腦卒中的防治水平[1]。

1　腦卒中發生的晝夜節律變化

臨床研究顯示腦卒中發病的日節律為日間高于夜間，上午高于下午，高發時間段為清晨及上午，最低危時段為12 pm至4 am-6 am。William J等入選了30篇相關研究，11816例腦卒中者，卒中發生高危時段為6：00 am-12：00 am，與其它時段比較，卒中增加79%，低危時段為0：00 am-6：00 am。將時段分6個時段后顯示：缺血卒中高峰為4：00 am-8：00 am。該研究提示：(1)卒中晝夜防治的第一道時間防線：4：00/6：00-12：00；(2)該高峰與高血壓晨峰吻合， 因此防治高血壓晨峰，可減少卒中發生；(3)多數發病時清醒，應早識特征，盡早就診[2]。但腦卒中發生的日節律也受生活習慣影響，土耳其報告其發病高峰3 am-6 am，可能原因是氣候寒冷，早起宗教活動習慣。其它的國內外研究也顯示相似的發病節律,而且腦出血及腦梗死之間差異不大。臨床研究還顯示缺血腦卒中夏季高發，出血性腦卒中冬季高發[3,4]。

2　腦卒中發生晝夜變化的機制

2.1清晨血壓可獨立增加腦卒中風險正常人醒后2 h血壓升高，應≤15 mmHg。在高血壓人群，診室血壓控制正常者中51.7%存在晨峰高血壓。60%輕中度高血壓者，覺醒2 h后,血壓可升高≥25 mmHg。覺醒前后4～6 h是心腦血管病及猝死高發時段，缺血卒中的發生率較其他時間段增加4倍。臨床研究發現清晨血壓升高，頸動脈粥樣硬化相對風險增加5倍，而且每升高10 mmHg,卒中風險增加44%。一項隨訪3.5 y研究顯示：收縮壓晨峰增加10 mmHg，卒中風險增加22%，獨立于年齡及動態平均收縮壓[5,6]。

2.2非杓型血壓可獨立預測心腦血管事件發生及死亡臨床研究表明非杓型血壓可使心腦血管病增加3倍，增加心腦血管病不良轉歸，而且其中69%為難治性高血壓，且多與老齡、肥胖、糖尿病、腎臟病相關。超杓型血壓，因夜間血壓低易發生缺血及暈厥。反杓型血壓者，由于夜間血壓高也易發生腦卒中[7]。

2.3睡眠-覺醒變化對腦卒中發病的影響正常人群在睡眠stage1～2中血壓升高，伴心率呼吸變化，stage3～4中血壓最低，心率呼吸平穩，睡眠REM期血壓升高可達40 mmHg，并伴有心率、呼吸變化及冠脈血流減少，但夜間平均血壓<日間平均血壓，因此，在覺醒前后2 h卒中發生風險最高。如患者患有一種或多種睡眠睡眠障礙疾病，則會干擾正常的睡眠-覺醒周期，引發自主神經功能紊亂及一系列神經體液因子變化促發腦卒中[8]。

2.4清晨(morning hours)體內晝夜變化清晨(6：00-12：00)被稱為心腦血管病的魔鬼時分，即高危期。臨床研究發現此時段高血壓晨蜂出現，可觸發斑塊破裂及凝血瀑布。而且，此時段血管易損、血管內皮功能下、血小板活性及聚集凝血因子能力高(呈早強晚弱)、血液粘度最高、內源性纖溶系統活性最低。人類的血管收縮血流動力學及自主神經活動均存在晝夜變異。因此，此時段為血栓栓塞事件高發期[9,10]。

3　腦卒中后晝夜節律變化

3.1晝夜節律異常腦卒中后晝夜節律異常非常常見而且與預后不良有關。有學者采用直腸體溫及體動監測方法研究發現腦卒中后僅1/3保持正常晝夜節律，28%的患者為次晝夜節律或超日節律，40%患者直腸體溫節律與體動節律不一致。隨訪3 m，發現晝夜節律異常者神經功能恢復不良[11]。

3.2血壓杓型節律丟失有研究顯示腦卒中后88%患者血壓為非杓型節律，52%為反杓型節律。另一隨訪1 y研究顯示，腦卒中后1 y，僅25.4%的患者保持杓型節律。一項426例急性腦梗死動態血壓隨訪(7.6±3.1) y研究顯示腦卒中復發風險與超杓型血壓、糖尿病、房顫有關，而且反杓型血壓增加死亡風險。因此，作者呼吁要重視腦梗急性期ABPM的監測[12]。

3.3腦卒中后的睡眠-覺醒障礙腦卒中后10%～50%患者出現睡眠-覺醒障礙。包括失眠、覺醒障礙，后者又可分成3型；睡眠過多20%，日間睡眠過多(EDS)：28%卒中后疲勞：38%～68%加重腦損害，增加不良轉歸，減低生存質量，增加卒中再發風險，增加意外傷害風險[13,14]。

3.4中樞自主神經功能區受損包括島葉皮質、扣帶回前中部、杏仁核、下丘腦、腹內側前額皮質、丘腦背中部、海馬/小腦/腦干。如這些部位發生急性缺血或梗死，則易發生心功能異常、血壓(非杓反杓)、高血糖、免疫抑制、睡眠呼吸紊亂、促發血栓、惡性腦水腫。可致卒中發生及進展再發、溶栓后再閉、致殘致死、心血管事件、其它血管事件等[15]。

3.5腦卒中死亡時間一項腦卒中死亡時間與晝夜節律分析的研究顯示腦卒中的死亡高蜂期為6 am-12 am,腦梗死占35.4%，腦出血占36.5%。分析認為體內各項晝夜的變化與腦卒中發生時間相關[16]。

4　腦卒中防治的時間生物學策略

4.1控制晝夜節律紊亂可以成為腦卒中干預的靶點改變不良生活習慣(睡眠禁暴食、煙酒、咖啡、濃茶);治療睡眠障礙(如失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停、不寧腿、倒班制工作);改善精神心理因素以及軀體疾病有效治療。

4.2最佳給藥時間(Chronotherapy)晝夜節律影響著藥物包括細胞毒性藥物的代謝動力學。根據生物的晝夜節律的變化，選擇適合的給藥時機，可以提高藥物療效同時減少藥物毒性，即時間療法，目的是追求最佳療效最少副作用。時間療法、晝夜節律已成為時間藥理學的研究熱點。方法：調整用藥時間、劑量、劑型、避免在副作用>益處時給藥[17]。

4.2.1抗高血壓治療的時間策略抗高血壓治療除了病因治療、分層治療，如能遵循晝夜節律規律，降壓達標則可更大獲益。推薦的方法：杓型血壓者晨服降壓藥。非杓型血壓者，應首先評估和干預影響夜間血壓因素，如，心腦血管病危險因素、睡眠障礙、軀體疾病等。對于非杓型，反杓型者應夜間服藥，以降低夜間血壓避免覺醒前后血壓及晨蜂血壓過高或大波動。2013年有學者對1981年-2012年發表的99篇相關研究分析顯示：ACEI，ARB晚上服受益更多，CCB雖然報告夜服用受益多，但日間服用受益較之報道更多。β-&α-阻滯劑晚上服更好有爭議[17]。

4.2.2其它他汀類與說明書不同，臨床研究顯示除辛伐他汀外，早晚服用無差異。因樣本小抗凝治療最佳用藥時間不明。阿司匹林早上服藥生物利用度最大，胃腸副作用最大，晚上服胃腸損害最小，耐受性最好。一項有關心肌梗死晝夜節律與小劑量阿司匹林獲益效果隨機對照試驗，研究結論建議10 pm左右服藥為好(該時間點在血栓栓塞事件高峰之前)，自主神經功能紊亂干預，需要進一步研究和證據[18]。

4.2.3溶栓時間有限的研究顯示按指南用藥均可獲益，但不同時間用藥獲益/風險不同。美國家神經病學卒中研究所(2010年)研究卒中發作時間與rt-PA溶栓效果，結果發現rt-PA治療的效果獨立于卒中發生的時間，但4 am-8 am溶栓癥狀性顱內出血少。波蘭2014年一項研究1333例rt-PA溶栓病例，隨訪3 m，研究結果顯示夜間組(105例)23：00-6：00神經功能恢復最差[19～21]。

總之，晝夜節律紊亂可以導致卒中的發生，卒中后的晝夜節律紊亂又可加重卒中后的不良轉歸。晝夜節律紊亂的干預，有可能提高腦卒[1]中防控水平。晝夜節律紊亂正在成為腦卒中防控的新靶點。

[1]Takekawa H,Miyamoto M,Miyamoto T,et al.Circadian rhythm abnormalities in the acute phase of cerebral infarction correlate with poor prognosis in the chronic phase[J].Autonomic Neurosci,2007,131(1):131-136.

[2]Ferre A,Ribo M,Rodriguez-Luna D,et al.Strokes and their relationship with sleep and sleep disorders[J].Neurologia (English Edition),2013,28(2):103-118.

[3]Kocer A,Ilhan A,Ince N,et al.The related causes in very early morning onset of stroke[J].Progress in Neuro-Psychopharmacol Biologic Psychiat,2005,29(6):983-988.

[4]Raj K,Bhatia R,Prasad K,et al.Seasonal differences and circadian variation in stroke occurrence and stroke subtypes[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(1):10-16.

[5]Chen CT,Li Y,Zhang I,et al.Cerebrovascular atherosclerosis association between ambulatory systolic blood pressure furing the fay and asymptomatic intracranial arterial stenosis[J].J Hypertension，2014,63:61-67.

[6]Xie JC,Yan H,Zhao YX,et al.Prognostic value of morning blood pressure surge in clinical events:a meta-analysis of longitudinal studies[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2015,24(2):362-369.

[7]Turner JR,Viera AJ,Shimbo D.Ambulatory blood pressure monitoring in clinical practice:a review article[J].Am J Med,2015,128:14-20.

[8]Smolensky MH,Hermida RC,Castriotta RJ,et al.Role of sleep-wake cycle on blood pressure circadian rhythms and hypertension[J].Sleep Medicine,2007,8(6):668-680.

[9]Scheer FA,Michelson AD,Frelinger AR,et al.The human endogenous circadian system causes greatest platelet activation during the biological morning independent of behaviors[J].PLoS One,2011,6(9):e24549.

[10]Ruger M,Scheer FA.Effects of circadian disruption on the cardiometabolic system[J].Rev Endocr Metab Disord,2009,10(4):245-260.

[11]Paschos GK,FitzGerald GA.Circadian clocks and vascular function[J].Circulat Res,2010,106(5):833-841.

[12]Jain S,Namboodri KK,Kumari S,et al.Loss of circadian rhythm of blood pressure following acute stroke[J].BMC Neurol,2004,4:1.

[13]Takekawa H,Miyamoto M,Miyamoto T,et al.Circadian rhythm abnormalities in the acute phase of cerebral infarction correlate with poor prognosis in the chronic phase[J].Auton Neurosci,2007,131(1/2):131-136.

[14]Hermann DM,Bassetti CL.Sleep-related breathing and sleep-wake disturbances in ischemic stroke[J].Neurol,2009,73(16):1313-1322.

[15]Soros P,Hachinski V.Cardiovascular and neurological causes of sudden death after ischaemic stroke[J].Lancet Neurol,2012,11(2):179-188.

[16]宋梅英,張曉奇,劉儒雅.腦卒中死亡時間與晝夜節律分析[J].中國誤診學雜志,2006,6(16):3109-3110.

[17]De Giorgi A,Mallozzi MA,Fabbian F,et al.Circadian rhythms and medical diseases: does it matter when drugs are taken[J].Europ J Inter Med,2013,24(8):698-706.

[18]Ridker PM,Manson JE,Buring JE,et al.Circadian variation of acute myocardial infarction and the effect of low-dose aspirin in a randomized trial of physicians[J].Circulation,1990,82(3):897-902.

[19]Rhoney DH,Coplin WM,Lin Y,et al.Time of day,outcome,and response to thrombolytic therapy:the National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Trial experience[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2010,19(1):40-48.

[20]Roveri L,La Gioia S,Ghidinelli C,et al.Wake-up stroke within 3 hours of symptom awareness:imaging and clinical features compared to standard recombinant tissue plasminogen activator treated stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(6):703-708.

[21]Karlinski M,Kobayashi A,Sobolewski P,et al.Is there a bad time for intravenous thrombolysis.The experience of Polish stroke centers[J].Neurologia Neurochirurgia Polska,2014,48(1):45-51.

1003-2754(2016)04-0383-02

R743.3

2015-12-22；

2016-03-29

(南昌大學第二附屬醫院神經內科，江西 南昌 330006)

鄧麗影，E-mail：dengliying1225@163.com