1例肝移植患者術后免疫抑制劑和抗HBV藥物的藥學監護

林良沫，黃春新，韓方璇（海南省人民醫院臨床藥理研究室，海南 海口 570311）

1例肝移植患者術后免疫抑制劑和抗HBV藥物的藥學監護

林良沫，黃春新，韓方璇（海南省人民醫院臨床藥理研究室，海南 海口 570311）

乙型肝炎肝硬化失代償期治療困難，預后差，肝移植是唯一有效的治療方法。筆者對1例乙型肝炎肝硬化失代償期行肝移植術的患者進行病歷分析和藥學監護，主要分析該患者術后免疫抑制劑和抗乙型肝炎病毒藥物的使用情況，關注藥品不良反應和血藥濃度監測，協同醫師制定個體化的治療方案，降低排斥反應和乙型肝炎復發的風險，充分發揮藥師深入臨床、指導合理用藥的作用。

肝移植；免疫抑制劑；抗HBV藥物；藥學監護

自1963年首次在人體成功實施肝移植術以來，經歷半個世紀的發展，目前肝移植已經成為治療各種終末期肝病的唯一有效的治療方法。我國是乙型肝炎大國，乙型肝炎是造成肝硬化、肝癌和肝衰竭等嚴重肝病的主要病因。乙型肝炎失代償期治療困難，并發癥多，預后差，5年病死率高達70% ～ 80%[1]，肝移植是目前唯一有效的挽救性治療手段。同時肝移植術后各種并發癥如急慢性排斥反應、乙型肝炎復發、膽道狹窄等需要密切監護并及時處理。筆者對1例乙型肝炎肝硬化失代償期行肝移植術患者進行病歷分析和藥學監護，著重對術后免疫抑制劑和抗乙型肝炎病毒藥物的用藥情況進行分析討論，協同醫師為患者制定個體化治療方案，現報道如下。

1 病例概況

患者，男性，44歲，入院前4天開始無明顯誘因出現解黑便，每日3 ～ 5次，伴全身乏力、頭暈、面色蒼白，無發熱、胸悶、腹痛等不適，此后多次在大便后出現暈厥、雙眼上翻、四肢抽搐的癥狀。2015年1月9日于我院就診，以“消化道大出血”收入重癥醫學科。入院后呈昏迷狀態，HR 120次·min-1，床邊血糖高達26.8 mmol·L-1，Hb 31 g·L-1，嚴重代謝性酸中毒，收縮壓88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），舒張壓41 mm Hg，血氨高于280 μmol·L-1，凝血酶原時間30.8 s。入院診斷為：1）乙型肝炎肝硬化失代償期、肝性腦病、肝昏迷；2）食管靜脈曲張破裂出血；3）低血容量性休克；4）急性腎損傷；5）急性呼吸衰竭；6）2型糖尿病。患者有乙型肝炎病史25年，長期服用恩替卡韋治療，但未規律監測病毒載量，導致乙型肝炎控制不佳發展至肝硬化。

2 主要治療經過

患者入院后予以經鼻氣管插管呼吸機輔助通氣，去甲腎上腺素維持血壓，輸注紅細胞、血漿、冷沉淀、血小板和液體快速補充血容量，生長抑素和質子泵抑制劑進行消化道止血，給予胰島素降血糖等對癥支持治療。經過20 d的治療，患者仍反復消化道出血，于3月4日胃鏡下行食管靜脈曲張套扎術。3月31日患者再次出現大出血，解血便量約4350 mL，肝功能嚴重衰竭，門脈高壓難以緩解，病情危重轉至重癥醫學科搶救。4月10日АPАCHEⅡ評分為36分，死亡風險系數94.45%。

患者于4月22日接受同種異體原位肝移植術，過程順利。術后患者各器官功能逐漸恢復，移植肝功能良好，血氨、膽紅素、轉氨酶逐漸降至正常水平，超聲監測門靜脈、肝動靜脈及下腔靜脈未見明顯異常血流信號。術后采用他克莫司聯合甲潑尼龍抗排斥反應，患者于5月6日和5月21日兩次出現轉氨酶和膽紅素等肝功能指標升高，伴低熱的癥狀，考慮為急性排斥反應。治療上采用加用嗎替麥考酚酯，加大他克莫司劑量的方案，有效控制急性排斥反應的發展。但大劑量他克莫司的使用導致該藥血藥濃度升高，引起煩躁不安、焦慮失眠的神經毒性反應。后根據血藥濃度監測結果調整藥量，患者神經癥狀逐漸好轉。經積極治療后，患者已康復出院，出院后定期復查肝腎功能、病毒載量和他克莫司血藥濃度等檢查項目。術后半年，患者他克莫司的血藥濃度維持在6 ～ 8 ng·mL-1。

3 臨床藥學監護

肝移植術后常見的并發癥有排斥反應、血栓形成、感染、出血等，術前有乙型肝炎的患者術后還應防止乙型肝炎的復發。本例患者術后使用萬古霉素聯合亞胺培南抗細菌感染，卡泊芬凈抗真菌感染，更昔洛韋預防病毒感染，前列地爾抑制血栓形成，其它治療還包括護胃抑酸、降壓降糖、抗焦慮等。臨床藥師主要對該患者肝移植術后免疫抑制劑和抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物的使用進行監護和分析。

3.1 抗乙型肝炎病毒藥物的使用情況

患者入院后即開始規律的行抗乙型肝炎病毒（HBV）治療，因曾長期口服恩替卡韋分散片可能產生耐藥，故更換為替諾福韋酯片0.3 g，qd，術后聯合乙型肝炎人免疫球蛋白400 IU肌內注射，qd，連用12 d后改為每周2次，每次400 IU，后逐漸延長給藥頻率為每月2次。術前患者的乙型肝炎病毒DNА定量為2.13×103，出院時該指標低于1.0×103。

3.2 免疫抑制劑使用情況

患者術后采用他克莫司聯合甲潑尼龍的二聯免疫抑制方案，他克莫司起始劑量為2 mg，q 12 h，甲潑尼龍術后6 d內大劑量靜脈滴注給藥，術后第7天改口服給藥48 mg，qd，此后階梯式減少藥量至4 mg，qd，并于7月10日停止使用任何糖皮質激素類藥物。5月6日患者АLT升高至623 IU·L-1，總膽紅素35.1 μmol·L-1，5月23日АLT 246.6 IU·L-1，АST 290.5 IU·L-1，輔助其它檢查臨床考慮為第一次和第二次急性排斥反應，在甲潑尼龍階梯式減量的前提下他克莫司的藥量增加至4 mg，q 12 h，并調整嗎替麥考酚酯藥量為0.75 g，q 12 h，兩次他克莫司加量的天數維持4 ～ 5 d。加大免疫抑制強度后，患者的肝酶指標逐漸恢復至正常，但是大劑量他克莫司導致血藥濃度持續升高，5月25日監測他克莫司血藥濃度高達43.6 ng·mL-1，減量為3 mg，q 12 h，7 d后濃度仍為40.2 ng·mL-1，繼續減量為2 mg，q 12 h，7 d后濃度降至13.5 ng·mL-1。兩次急性排斥反應都沒有使用到其它類型的免疫抑制劑如抗人T細胞兔免疫球蛋白（АTG），糖皮質激素的用量也沒有增加或進行沖擊治療。

他克莫司屬于鈣調磷酸酶抑制劑，以其為基礎的免疫抑制方案顯著降低了肝移植術后各種排斥反應的發生率，改善移植物功能。由于其肝腎毒性比環孢素小，目前已成為肝移植受者主要的免疫抑制劑。他克莫司治療窗窄，個體差異大，治療劑量與中毒劑量接近，因此必須注意血藥濃度的監測。本例患者給予他克莫司起始劑量為2 mg，q 12 h，服藥3 d后開始監測血藥濃度，術后3個月內每周監測2次，3個月后每周監測1次，6個月后每半月監測1次，監測頻率隨著病情的穩定逐漸減少。2015年我國肝移植指南中推薦的術后他克莫司第1個月目標谷濃度為10 ～ 15 ng·mL-1，第2 ～ 3個月為7 ～ 11 ng·mL-1，3個月以后為5 ～ 8 ng·mL-1并維持[7]。本患者術后第一次監測的他克莫司濃度為16.9 ng·mL-1，經過兩次劑量調整為4 mg，q 12 h后，血藥濃度升至43.6 ng·mL-1并維持將近1周時間，超過指南推薦的目標濃度。

他克莫司主要在肝臟代謝，移植后肝功能的恢復情況影響其代謝，即使是短期加大劑量也會導致體內藥物蓄積，尤其是肝移植患者術后早期肝功能尚未完全恢復時蓄積更明顯。

4 討論

4.1 抗HBV藥物分析

研究認為，HBV相關性肝病患者肝移植術后HBV再感染的原因可能與血循環及肝外組織中HBV、HBV隱匿性感染或HBV病毒變異等因素有關，同時移植術中及術后大劑量且長期應用的免疫抑制劑可使病毒的復制能力增強，促進移植肝HBV再感染[2]。移植后不加以有效的防治措施，乙肝的復發率高達80% ～ 100%[3]。肝移植后HBV復發的防治是一個長期乃至終生的過程，適量的乙型肝炎人免疫球蛋白（HBIG）聯合核苷類抗HBV藥物有利于防治乙型肝炎的復發[3]。

HBIG通過被動免疫阻止HBV的再激活，顯著降低了肝移植后HBV復發的風險，從而在臨床上得到越來越廣泛的應用。我國最新版2015年的慢性乙型肝炎防治指南對于HBV相關疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV作用強且耐藥率低的核苷類抗病毒藥物治療，防止移植肝再感染。對于移植肝HBV再感染低風險患者，即術前患者HBV DNА陰性，可在移植前直接給予恩替卡韋或替諾福韋酯治療，術后無需使用HBIG。對于移植肝HBV再感染高風險患者，術中無肝期給予HBIG，術后采用核苷類抗病毒藥物聯合低劑量HBIG，其中選擇恩替卡韋或替諾福韋酯效果更好。HBV相關肝移植患者需終生抗病毒治療以防止乙型肝炎的復發[4]。

術后使用更強效的核苷類抗病毒藥物可能取得更好的臨床效果，減少耐藥的發生，有可能進一步降低HBIG的用量乃至最終停用HBIG，可以給患者帶來更多的藥物經濟學獲益[5]。本例患者術前及術后口服替諾福韋酯，術后肌注HBIG并且取得良好的治療效果。

4.2 免疫抑制劑分析

神經系統并發癥是肝移植術后最為常見和嚴重的不良反應之一，發生率為8% ～ 47%，一般發生于術后3個月內[6]。引起肝移植術后神經系統并發癥的因素較多，包括術前肝功能損害程度、電解質紊亂、腦灌注情況、潛在神經毒性藥物的使用等，其中他克莫司全血藥物濃度偏高是引起神經毒性的重要因素之一。

鄔蓉等[6]分析了173例原位肝移植術后應用他克莫司+霉酚酸酯+甲潑尼龍三聯免疫抑制治療的患者，監測他克莫司全血藥物谷濃度值，觀察術后第7 ～30天的神經毒性反應，發現術后早期神經毒性反應的發生率高達43.9%，其中興奮型占85.5%，抑制型占14.5%。所有發生神經毒性反應的患者，其他克莫司血藥濃度平均值明顯高于未發生神經毒性反應的患者。他克莫司膠囊（普樂可復）說明書上記載當他克莫司全血谷濃度大于20 ng·mL-1時易發生毒副作用。

高濃度的他克莫司能引起廣泛的神經毒性，最嚴重的神經毒性包括可復性后部腦病綜合征、譫妄和昏迷、誘導癲癇發作、震顫頭痛、精神狀態和感覺功能變化等。神經毒性一旦發生，對患者的生活質量和預后會產生顯著影響，大部分患者在減藥或停藥后不能阻止神經系統癥狀的進一步發展，導致預后較差[7]。本例患者在他克莫司血藥濃度升至40 ng·mL-1以上時表現出了明顯的精神異常癥狀，主要表現為煩躁不安、焦慮、失眠。經減少他克莫司劑量，加用奧氮平和艾司唑侖后患者神經癥狀逐漸好轉，當他克莫司血藥濃度降至10 ng·mL-1以下，并給予心理疏導改善病房環境后，患者神經毒性反應完全緩解。

肝移植術后長期應用糖皮質激素的不良反應眾多，包括糖代謝異常、骨質疏松、消化道潰瘍、誘發感染和腫瘤等，因此越來越多的研究建議在免疫維持治療中應盡可能采取快速減量甚至無激素的方案。我國肝移植指南中指出無論是他克莫司+小劑量嗎替麥考酚酯+皮質激素或者他克莫司+硫唑嘌呤+皮質激素的三聯方案，還是他克莫司+皮質激素的二聯方案，皮質激素的用量在早期應階梯式減少，從第4個月起可根據具體情況考慮完全撤除皮質激素[8]。Kim等[9]研究表明術后5個月撤除激素的免疫抑制方案可降低移植后急性排斥反應和乙型肝炎的復發率。

上海第二軍醫大學附屬長征醫院器官移植研究所僅建議自身免疫性肝病受者長期應用小劑量潑尼松5 ～ 10 mg·d-1維持[10]。中山大學附屬第一醫院器官移植科分析了116例肝移植患者，按激素撤離方法不同分為3個月撤離組、7天撤離組和24小時撤離組三組，所有患者都以他克莫司為基礎免疫抑制藥。分析結果顯示，以上三組患者的圍手術期生存率和術后1年生存率以及急性排斥發生率的差異均無統計學意義，另外24小時撤離組發生術后切口愈合不良和高血壓的患者明顯少于其它兩組，術后發生感染和新發糖尿病的例數少于3個月撤離組，與7天撤離組無明顯差異[11]。

肝移植發生排斥反應的風險小于其它實體器官，相對于其它器官具有更好的免疫耐受性，可以降低免疫抑制治療的程度，并能對其它聯合移植的器官產生保護作用，因此被稱為“免疫特惠器官”。在國外，已經有一些關于肝移植術后停止免疫抑制治療的報道，基于雙向免疫耐受理論（即宿主抗移植物反應和移植物抗宿主之間的免疫平衡）指導的免疫抑制方案也試用于臨床[12]。

綜上，本例患者處于乙型肝炎肝硬化失代償期，在疾病快速進展并發癥嚴重且難以治愈的階段實施肝移植術成功挽救了患者的生命。術后患者免疫抑制劑以及抗HBV藥物的應用總體上是合理的，采用早期撤除激素的二聯免疫抑制方案，在急性排斥的處理上單純增加他克莫司的劑量，導致血藥濃度的急劇升高但最終及時減量同時也控制排斥反應的進展。盡管如此，大劑量免疫抑制劑的使用還會導致嚴重的感染或者使感染不易于治療，這對于移植后患者也是非常危險的因素之一。在抗HBV方面，根據患者恩替卡韋耐藥的情況，選擇耐藥率低、抗病毒效果強的替諾福韋酯，同時聯合乙型肝炎人免疫球蛋白定期肌注，和最新的指南同步。臨床藥師深入臨床積極參與藥學監護，承擔著血藥濃度監測和督促臨床合理用藥的責任，也將發揮越來越重要的作用。

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Pharmaceutical care on a liver transplantation patient using immunosuppressive agents and anti-HBV drugs

LIN Liang-mo, HUАNG Chun-xin, HАN Fang-xuan
(Department of Clinical Pharmacology, Hainan General Hospital, Haikou 570311, China)

Liver transplantation; Immunosuppressive agents; Аnti-HBV drugs; Pharmaceutical care

R969.4

А

1672 - 8157(2016)06 - 0345 - 04

2016-05-15

2016-07-11）

黃春新，男，主任藥師，主要從事個體化用藥、基因檢測工作。E-mail：huangcx88@126.com

林良沫，女，主管藥師，主要從事治療藥物監測研究工作。E-mail：llm077@126.com

[АBSTRАCT] Decompensated hepatitis B cirrhosis is difficult to treat and has a high mortality. Liver transplantation is the only way to save patients with this disease. Our clinical pharmacist analyzed the medical record of a patient who received liver transplantation because of decompensated hepatitis B cirrhosis and focused on the usage of immunosuppressive agents and anti-HBV drugs. We also paid attention to adverse drug reactions and blood drug concentrations. The purpose was to help doctors make an individual therapeutic schedule for the patient in order to reduce the rate of rejection reaction and secondary HBV infection.