17例耐藥肺結核外科手術后治療失敗的原因分析

張靜 岳淑敏 尹韶華 王冬冬 張金福 高微微

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17例耐藥肺結核外科手術后治療失敗的原因分析

張靜 岳淑敏 尹韶華 王冬冬 張金福 高微微

目的 分析耐藥肺結核患者行外科手術治療后失敗的原因，以吸取經驗和教訓。方法 回顧分析1992年10月至2014年10月在首都醫科大學附屬北京胸科醫院內科住院和門診接診的17例經胸外科手術后治療失敗耐藥肺結核患者，其中診斷多耐藥肺結核(PDR-PTB)患者1例，耐多藥肺結核(MDR-PTB)患者9例和廣泛耐藥肺結核(XDR-PTB)患者7例。胸外科進行病灶部位的肺葉切除15例和一側全肺(患肺)手術切除2例。分別分析手術前和手術后耐藥肺結核治療是否規范與手術后治療失敗原因及轉歸。 結果 術前17例和術后16例均使用了2～3種“可能敏感”的抗結核藥物，術后另一例雖然選擇了4種敏感藥，但療程僅2個月；其中有4例MDR-PTB 患者術后抗結核藥物治療失敗后，更換至少4種敏感藥物的有效方案治療后治愈；8例術后反復應用不足4種敏感藥的方案進行治療而未治愈(其中PDR-PTB 1例并發糖尿病，反復治療后轉為XDR-PTB；其他有MDR-PTB 3例，XDR-PTB 4例)；5例(其中MDR-PTB 2例，XDR-PTB 3例)術前和術后反復應用一線和二線抗結核藥物，每次均不能組成有效的治療方案，持續菌陽，治療失敗，和并發肺部感染和呼吸衰竭而死亡。結論 耐藥肺結核患者手術前和手術后選擇無效方案或采用有效方案而療程不足，會增加手術后治療失敗的風險。

結核，肺/外科學； 抗藥性，微生物； 抗藥性，多藥

外科手術是耐藥肺結核患者綜合治療可以選擇的重要輔助手段之一[1-2]，術前和術后有效的抗結核藥物治療方案、最佳的手術時機和足夠的療程是確保外科手術治療成功的關鍵。沒有足夠的至少4種有效的藥物(即敏感藥物)進行術前和術后的治療，或者手術時機選擇過早，藥物還沒有起效，或者手術時機選擇過晚，所剩敏感藥物不足4種，則外科手術治療的風險將會明顯提高。為此，筆者總結和分析耐藥肺結核患者術后失敗原因，對其術前和術后化療方案是否規范合理，從內科角度探討外科手術治療失敗的原因。

資料和方法

一、 研究對象

選擇1992年10月至2014年10月首都醫科大學北京胸科醫院結核內科和門診患者術前痰檢診斷多耐藥肺結核(PDR-PTB)患者1例，耐多藥肺結核(MDR-PTB)患者9例和廣泛耐藥肺結核(XDR-PTB)患者7例，總計17例。男12例，女5例；年齡范圍17～44歲，平均年齡(34.35±6.77)歲；原發耐藥7例，繼發耐藥10例。17例中術前并發反復咯血2例，并發膿氣胸3例，并發糖尿病1例，無并發癥11例；術后并發支氣管瘺4例，胸壁切口瘺1例。其中，7例術前和術后均在我院診治，10例由其他醫院手術后治療失敗轉我院治療。胸外科行病灶空洞部位的肺葉切除15例和一側全肺(患肺)切除2例。行1次胸外科手術15例、2次1例、3次1例。17例患者均經過我院住院和門診隨訪≥18個月。手術后治療失敗17例，其中術后進行抗結核藥物治療失敗后再更換有效抗結核藥物治療方案后治愈4例，術后抗結核藥物治療失敗更換治療方案仍然未治愈8例，術后反復抗結核藥物治療無效并發肺部感染和呼吸衰竭等死亡5例。17例術后抗結核藥物治療失敗患者的痰標本經過實驗室檢測，均確診為MDR-PTB和XDR-PTB。

二、診斷標準和療效判定標準

1. 結核分枝桿菌檢測：送檢痰標本均采用改良羅氏培養法+菌種鑒定+藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，以及菌種鑒定后排除非結核分枝桿菌肺病；所有患者術前或術后均確診為結核分枝桿菌復合群。

2. 耐藥肺結核治愈和治療成功率標準：參見《耐藥結核病化學治療指南(2015)》[3]。

3. 手術治療失敗：是指手術后在手術切除部位鄰近的同側肺組織6個月內又出現新的活動性結核病灶和(或)手術端的支氣管出現結核性支氣管的殘端瘺或切口胸壁瘺，患者痰檢結果均為涂陽培陽，菌種鑒定仍為結核分枝桿菌復合群。

4. “可能敏感”藥：是指方案含有曾經應用過的藥物，但患者治療失敗(如：PZA、Lfx、PAS、Pto或Am等其中的1～2種藥，曾應用時間在2～6個月左右)。

5. 耐多藥結核病患者規范治療或有效的治療方案：是指對患者至少應用4種有效的(未曾應用過的)敏感的抗結核藥物組成的方案，強化期至少6個月，術前和術后總療程至少18～24個月。

6.未常規應用藥物：在本研究中是指利奈唑胺(Lzd)、氯法齊明(Cfz)和環絲氨酸(Cs)，這3種藥在2009年前由于時常缺貨或價格昂貴，北京胸科醫院未常規應用。

三、研究方法

選取1992年10月至2014年10月，筆者在臨床和門診所見的部分耐藥肺結核先內科治療效果不佳轉胸外科手術病灶肺葉或患肺切除，術后治療失敗的患者17例。行肺結核外科手術的患者一般治療上分為三步：內科治療-外科手術-內科治療。術后抗結核藥物治療失敗17例患者，經過內科住院及門診隨訪至少18個月。筆者分析該17例患者手術前的耐藥性和治療方案及手術后的耐藥性和治療方案，探討手術前和手術后對患者的耐藥性化療是否規范(包括所用敏感藥物品種及療程)，分析術后抗結核藥物治療失敗的原因。

結 果

一、術后抗結核藥物治療失敗經更換治療方案后治療成功的4例患者情況

4例患者均為MDR-PTB。這4例中有3例術前和術后治療方案仍應用以往治療失敗的一線抗結核藥物，致術后治療失敗。及時更換二線至少4種敏感藥物后，治療療程達12個月以上后治愈。這4例中有1例，反復治療10年，曾多次應用一線和二線藥物治療失敗(期間手術治療也失敗)，術后藥敏試驗結果顯示對E、Km、Am、Cm、Pto敏感，其余全部耐藥。國內沒有進行Lzd、Cs 和Cfz等藥物的藥敏試驗，患者也未曾服用過此藥。更換新的治療方案Lzd、 Cs、Cfz、Cm 和Mfx，治療6個月空洞閉合，痰菌陰轉，1年后治愈。

上述4例患者的共性是開始術后抗結核藥物治療方案中不足4種敏感藥物(方案不合理)，故開始均失敗，后更改治療方案，使得至少有4種有效的敏感藥物組成的治療方案(方案合理)，療程至少1年，最終均得到治愈。

二、術前和術后抗結核藥物治療方案欠規范致手術后治療失敗的8例患者情況

8例患者中PDR-PTB 1例、MDR-PTB 3例、XDR-PTB 4例。其中7例為術前和術后化療方案不規范，每次組成的抗結核藥物治療新方案中均不足4種敏感藥，一般為2～3種“可能敏感藥”，這2～3種“可能敏感藥”中都是曾經反復應用過的藥物，致手術治療后抗結核藥物治療失敗(其中有1例PDR-PTB并發糖尿病，反復治療后轉為XDR-PTB)。另有1例術后化療方案中雖然應用了4種敏感的二線藥物，但僅用2個月即停藥而導致失敗，失敗后又用2～3種“可能敏感藥”，使得繼續失敗。

三、死亡患者術前和術后抗結核藥物治療情況

5例患者死亡(MDR-PTB 2例，XDR-PTB 3例)，死亡時間均在2009年之前。有4例術前曾反復內科治療無效，致敏感藥所剩無幾，不足以組成一組有效的至少4種敏感藥的合理方案；遂轉外科手術，術后仍給予既往已用過的無效的藥物(其中有2例術后仍給予已明確為耐藥的一線藥物，當時尚未出臺耐多藥結核病的規范治療原則，錯誤認為雖然患者對H、R耐藥，但是由于是殺菌藥，所以術后繼續應用)，致手術后抗結核治療失敗，病情不斷進展。另有1例應用4種可能敏感藥，但是并發大咯血，行急診手術，術后大約10 d患者又并發肺部感染和支氣管殘端瘺，術后仍痰菌陽性，導致治療失敗而死亡。

5例死亡患者的共性是：不規范組合的一線和二線藥物全部應用過，每次組合藥物中均不足至少4種有效的或沒有用過的4種敏感藥或新藥，致多次術前和術后化療均失敗。而且患者反復并發肺部其他細菌的感染，終因呼吸衰竭而死亡。

討 論

有關耐藥肺結核的手術時機、適應證和禁忌證的專家觀點較多，一直存有爭議[4-6]，尚未達到業內共識，特別是患者手術的最佳時機，術前和術后要用多少敏感藥，以及多長療程才能保證手術治療的成功尚無明確定論[7-11]。

本研究對先進行抗結核藥物治療效果不佳、再轉外科行病灶肺葉或一側患肺手術切除，最終還是治療失敗的17例患者進行了回顧總結，提示耐藥結核病行外科手術治療不應作為常規的治療措施，但可以作為綜合治療可選的措施之一。因為，術后抗結核藥物治療失敗更換新的有效的(至少4種敏感藥)方案，即使外科手術治療失敗，仍可扭轉治療失敗而獲得治療的成功(本研究中有4例這樣的患者)。也證明術后選擇合理的有效方案對治療成功很關鍵。

本組8例術后反復抗結核藥物治療失敗的患者治療過程提示：術前和術后沒有選擇至少4種敏感藥組成有效方案，或者雖然應用方案合理(有4種敏感的二線藥物)但療程僅2個月，即敏感的藥物不足或療程不夠這2個關鍵因素是導致術后抗結核藥物治療失敗的主要原因。

本研究分析術前與術后化療方案與手術預后的關系，結果可見手術治療的成功與否很大程度上與術前和術后化療方案強弱、是否合理及是否有足夠的療程密切相關。手術自然是要解決藥物解決不了的“局限”問題，如慢性纖維化空洞和損毀肺等，而不能解決肉眼看不見的“潛伏”問題。對“潛伏”的肉眼看不見的“子灶”應要考慮；術后一定要有至少4種敏感藥組成的有效治療方案，且至少經過1年以上的治療才能保證手術治療的成功。如果術前內科治療時間不充分(如要切除與病變相連的支氣管結核未治療穩定)，手術時機未選好，則術后失敗風險一樣很高。這點與WHO 2008年版XDR-PTB患者處理指南中的第7章[1]和WHO 2014年版耐藥結核病管理指南(XDR-PTB治療)[12]所述有所不同。上述指南提出：如果病變局限，可以考慮手術，并也指出XDR藥物選擇是非常有限的。藥物選擇有限，即沒有足夠敏感藥物做保護，談“可以考慮手術”是否欠妥(僅考慮了肉眼所見的局限問題，而沒有更深入地考慮客觀存在的肉眼看不見的“子灶”問題，即看不見“隱患”問題)？或者上述指南認為這些“子灶”或看不見的“隱患”菌量小，不需要太強的治療，但實際從臨床術后失敗的情況來看是必須考慮的。因為肉眼看不見的原病灶鄰近肺組織的微小病變在沒有有效藥物治療的控制下，其病變將會逐漸由小變大而發展成為大的新病灶，致術后治療失敗。

早年肺結核外科治療的禁忌證[13]為“患有支氣管結核、支氣管狹窄等不宜手術”。也就是說MDR-PTB或XDR-PTB患者在沒有有效地治療支氣管結核使其好轉穩定的情況下，不宜手術。因為支氣管斷端的慢性結核性炎癥沒有充分有效的治療則不易愈合，否則將會出現支氣管結核的殘端瘺。本研究就有4例患者術后繼發殘端瘺。筆者站在內科角度認為：要避免結核性支氣管殘端瘺，就需要術前對支氣管結核進行充分和有效的治療，在要切除的支氣管斷端病變穩定后再做手術為宜。

在現階段有相當部分醫生(包括WHO耐藥結核治療指南2014年版[12])均認為，藥物無法解決(沒有足夠敏感藥，如XDR)或敏感藥不足4種不能組成有效的方案，才想到外科并轉到外科手術采取“一切了之”的方法。而本研究結果提示：這種做法有很高的術后治療失敗風險。因此，外科醫生提出將手術的窗口前移[14]，即不能等待內科反復治療失敗再選擇做外科手術，如此所剩無幾的抗結核敏感藥物必將導致治療失敗的風險加大。這也是外科醫生從失敗中吸取的教訓。但也要注意，雖然手術的窗口前移，而選擇手術時間過早、病變尚未局限、支氣管結核尚未穩定等，也一樣會使得手術的風險加大。臨床均可見到國內外MDR內科治療1～2個月行手術病灶切除治療后失敗的患者。

綜上所述，在患者心肺功能良好等具備外科手術條件的前提下，術前在治療耐藥肺結核患者時要達到至少4個基本條件：(1)要確保有效的(至少4種)敏感藥物；(2)有活動性支氣管結核時應該治療至病灶穩定；(3)非切除的肺葉病灶必須穩定；(4)術前進行有效的抗結核藥物治療時間要達到6個月左右，術后抗結核藥物治療時間至少達12個月為宜。這是筆者從外科手術失敗后獲取的經驗，也是當今值得探討的觀點，與文獻報道略有不同[15-17],但與我國上海肺科醫院外科手術治療所提出的手術前患者的基本條件大體相同[18]。現階段，在國內沒有更多的上市新藥(或組不成至少4種有效的敏感藥物)的情況下，XDR-PTB手術肺葉切除治療應慎重。

本研究的不足之處為無法收集更多的MDR-PTB或XDR-PTB手術治療成功的患者作為對照。

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(本文編輯：范永德)

Analysis on causes of failure cases underwent surgical treatment in 17 patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis

ZHANGJing*,YUEShu-min,YINShao-hua,WANGDong-dong,ZHANGJin-fu,GAOWei-wei.

*EmergencyDepartment,CapitalMedicalUniversity,BeijingChestHospital,Beijing101149,China

ZHANGJin-fu,Email:Zjingfu1960@sina.com；GAOWei-wei,Email:gwwjys@sina.com

Objective To analyze the causes of failure cases underwent surgical treatment in order to learn experience and lesson from these cases with drug-resistant pulmonary tuberculosis. Methods We analyzed retrospectively 17 failure inpatients and outpatients with drug-resistant pulmonary tuberculosis underwent surgical treatment including 1 cases with polydrug-resistant pulmonary tuberculosis (PDR-PTB), 9 cases with multidrug-resis-tant pulmonary tuberculosis (MDR-TB) and 7 cases with extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis (XDR-TB) admitted in Beijing Chest Hospital. Capital Medical University during Oct. 1992 to Oct. 2014. Lobectomy was carried out in 15 cases and one side pneumonectomy in 2 cases. We also analyzed whether the therapeutic regimen was standard before and after surgical treatment,the failure causes and the therapeutic outcomes. Results Two to three kinds probable susceptible antituberculosis drugs were given in 17 cases before surgical treatment and in 16 cases after surgical treatment. One case was given 4 kinds sensitive drugs after surgical treatment, but the duration was only two months. Four failure cases with MDR-TB got cure after changing the regimen with 4 kinds sensitive drugs. Eight cases were failure due to using repeatedly less than 4 kinds of sensitive drugs including one cases complicated with diabetes developed XDR-PTB, MDR-TB in 3 cases and XDR-PTB in 4 cases. Five cases including 2 cases with MDR-PTB and 3 cases with XDT-PTB given invalid regimen with first line and second line antituberculosis drugs repeatedly were failure with sputum smear positive and death due to pulmonary infection and respiratory failure. Conclusion Patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis receive invalid regime or valid regime but inadequate duration before and after surgical treatment will increase the risk of therapeutic failure after surgical treatment.

Tuberculosis，pulmonary/surgery; Drug-resistance, microbiologist; Drug-resistance,multiple

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.07.008

“十二五”國家科技重大專項(2013ZX10003009-001-007)

101149首都醫科大學附屬北京胸科醫院急診科(張靜、張金福)，臨床中心(岳淑敏、高微微)；內蒙古醫科大學(尹韶華)；濟寧醫學院(王冬冬)

張金福，Email:Zjingfu1960@sina.com；高微微，Email:gwwjys@sina.com

2016-03-24)