臨床藥師參與耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌血流感染伴急性腎功能衰竭患者的治療實踐

蔣 杰，石夏瑩，張誼芳，王 伶，沈男男

（紹興市立醫院臨床藥學科，浙江 紹興 312000）

·案例分析·

臨床藥師參與耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌血流感染伴急性腎功能衰竭患者的治療實踐

蔣 杰，石夏瑩，張誼芳，王 伶，沈男男

（紹興市立醫院臨床藥學科，浙江 紹興 312000）

1例80歲男性患者，因“反復排尿不暢3年余”入院。住院期間出現發熱、膿毒性休克、急性腎功能衰竭轉入重癥監護病房（ICU）。入科后給予亞胺培南西司他丁抗感染治療，但療效不佳。后患者血培養結果為碳青霉烯耐藥的肺炎克雷伯菌（CRKP），因感染加重，尿量減少，肌酐進一步升高，行床邊連續腎臟替代治療（CRRT），并調整治療方案為美羅培南、替加環素、阿米卡星聯合抗感染。在治療期間，臨床藥師參與CRKP血流感染并行CRRT患者抗感染方案的制定和抗菌藥物劑量的調整，全程監護患者的用藥過程。患者抗感染治療取得良好效果，治療過程中無藥品不良事件發生，病情穩定后轉科。

耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌；抗感染治療；連續腎臟替代治療；臨床藥師

1 臨床資料

患者，男性，80歲，體質量60 kg，因“反復排尿不暢3年余”于2016年2月24日入院。入院診斷為前列腺增生、原發性高血壓1級極高危、阿爾茨海默病、甲狀腺機能減退癥，治療上予非那雄胺和特拉唑嗪抗前列腺增生、厄貝沙坦氫氯噻嗪降血壓、左旋甲狀腺素片替代甲狀腺功能、腸內營養鼻飼、利培酮片改善煩躁癥狀、改善循環等對癥支持治療后病情基本穩定。3月11日，患者出現惡心嘔吐，伴有發熱，T 38.6 ℃，血壓下降至86/40 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 120次·min-1，查血常規：WBC 16.5×109·L-1，PLT 81×109·L-1，HGB 116 g·L-1，NEUT% 95.1%；查生化：BUN 32.42 mmol·L-1，Scr 392 μmol·L-1，CRP 169.2 mg·L-1。考慮感染性休克，重癥感染（肺部感染），腎功能衰竭，治療上予亞胺培南西司他丁0.5 g，q 12 h抗感染，并予以液體擴容抗休克等處理。3月14日，復查實驗室指標：WBC 31.1×109·L-1，PLT 19×109·L-1，HGB 107 g·L-1，NEUT% 97.5%，BUN 35.30 mmol·L-1，Scr 395 μmol·L-1，CRP 250.5 mg·L-1。感染進一步加重，且血小板低至危急值，呈多臟器功能衰竭，轉ICU進一步治療。入科診斷：1）重癥感染，感染性休克；2）急性腎功能衰竭；3）不完全性腸梗阻；4）腎積水伴腎結石；5）消化道出血；6）原發性高血壓1級極高危；7）阿爾茨海默病；8）蛋白質-能量營養不良后遺癥；9）前列腺增生；10）甲狀腺機能減退癥。

患者入科后予亞胺培南西司他丁0.5 g，q 8 h抗感染，其他治療包括補液、擴容、抗休克，氨溴索祛痰，腸內營養混懸液（SP）提供腸內營養支持，奧美拉唑預防應激性潰瘍等。入科3 d，患者體征無明顯改善。入科5 d，患者仍有發熱，T 38.7 ℃，4張血培養結果回報：肺炎克雷伯菌肺炎亞種（ESBL+），亞胺培南 R，MIC≥16 μg·mL-1；美羅培南 R，MIC = 8 μg·mL-1；阿米卡星 S，MIC ≤ 2 μg·mL-1。復查實驗室指標：WBC 23.6×109·L-1，PLT 14×109·L-1，HGB 79 g·L-1，NEUT% 97.5%，BUN 61.32 mmol·L-1，Scr 471 μmol·L-1，CRP 331.8 mg·L-1，eGFR 10.43；PCT ＞100 ng·mL-1。患者感染加重，出現無尿，多臟器功能衰竭，治療上拔除深靜脈導管，予床邊24 h CRRT（CVVH模式，置換液流速2500 ～3000 mL·h-1）治療，調整抗感染治療方案為美羅培南0.5 g，q 6 h并延長輸注至3 h，替加環素50 mg，q 12 h（首劑100 mg），阿米卡星0.6 g，qd（首劑0.9 g），同時予輸注血小板、紅細胞等治療。入科12 d，患者感染情況得到控制，腎功能逐步好轉：T 36.7 ℃，WBC 11.5×109·L-1，PLT 78×109·L-1，HGB 101 g·L-1，NEUT% 88.7%，BUN 28.52 mmol·L-1，Scr 156 μmol·L-1，CRP 89.3 mg·L-1。入科15 d，患者病情進一步好轉，尿量開始增多，T 36.6 ℃，WBC 8.7×109·L-1，PLT 125×109·L-1，HGB 108 g·L-1，NEUT% 84.5%，BUN 17.34 mmol·L-1，Scr 118 μmol·L-1，CRP 55.7 mg·L-1，調整CRRT治療時間為12 h間斷治療，調整抗感染藥物治療方案為：美羅培南（0.5 g，q 12 h）、替加環素（50 mg，qd）、阿米卡星（0.4 g，qd）。入科第19天，停用CRRT治療，抗感染方案降階梯為頭孢哌酮舒巴坦（1 : 1）（2.0 g，q 12 h）聯合替加環素（50 mg，q 12 h）。入科第22天，復查實驗室指標：WBC 7.7×109·L-1，PLT 128×109·L-1，HGB 110 g·L-1，NEUT% 82.1%，BUN 7.61 mmol·L-1，Scr 80.5 μmol·L-1，CRP 31.7 mg·L-1，患者感染癥狀得以控制，生命體征平穩，予以轉科。

2 討論

患者因血流感染后出現膿毒性休克、腎功能衰竭，經CRRT和抗感染治療后感染指標明顯下降、腎功能逐步恢復，治療有效。臨床藥師對該患者的抗感染治療過程進行重點監護，結合藥敏結果、PK/PD指標、最新指南和循證依據，協助醫師選擇適宜的抗感染方案，并根據CRRT的使用情況和患者腎功能變化調整抗菌藥物的用法用量，提高了抗感染治療效果，也避免進一步的腎功能損害及其他不良反應的發生。

2.1 協助制定適宜的抗感染方案

患者入科后予亞胺培南西司他丁0.5 g，q 8 h抗感染，治療5 d后，感染情況仍進一步加重，并出現膿毒性休克、腎功能衰竭、血小板抑制，多次血培養結果為廣泛耐藥的肺炎克雷伯菌（ESBL+）感染。在予CRRT保護腎臟功能的同時，醫師考慮碳青霉烯類耐藥且前期治療效果不佳，同時擔心氨基糖苷類藥物可能加重腎功能衰竭，欲調整抗菌藥物為大劑量頭孢哌酮舒巴坦聯合替加環素抗感染治療。

臨床藥師與臨床探討后分析認為：1）藥敏報告提示該患者感染病原菌為泛耐藥肺炎克雷伯菌，除氨基糖苷類的阿米卡星敏感外，其余均為耐藥，包括碳青霉烯類的亞胺培南和美羅培南。但對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）和其他耐碳青霉烯腸桿菌（CRE）感染的治療方案，多個臨床研究提示碳青霉烯類與其他抗菌藥如氨基糖苷類的聯合方案治療CRE的療效優于單藥或其他聯合方案[1]；有相關專家共識[2]也推薦使用包含碳青霉烯類的聯合方案治療CRE感染，但需滿足以下條件[2-3]：①MIC≤8 mg·L-1；②大劑量給藥；③延長靜脈滴注時間至2 ～ 3 h。根據該患者藥敏報告，雖然亞胺培南、美羅培南均為耐藥，但結合具體MIC值，亞胺培南為MIC≥16 mg·L-1，美羅培南為MIC = 8 mg·L-1，根據上述最新指南和循證依據，仍應選擇以相對接近中介的美羅培南為基礎的聯合方案。2）該患者藥敏報告中未包含替加環素，但替加環素對CRE具有活性，2011年全球分離的3000株肺炎克雷伯菌屬細菌對其敏感率為99%，產ESBL及碳青霉烯類耐藥菌株對其敏感率與非產ESBL及碳青霉烯類敏感株相仿[4]。有研究者回顧性分析一項多中心的125例CRKP血流感染的治療，推薦替加環素、美羅培南及其他具有體外抗菌活性的藥物聯合治療，且聯合治療與生存率密切相關[5]。3）藥敏報告中唯一敏感藥物氨基糖苷類的阿米卡星也是專家共識[2]推薦用于治療CRKP的聯合用藥之一，有文獻證實阿米卡星聯合其他抗菌藥物治療CRKP菌血癥可取得較好的療效[1]。它的特點是水溶性好，分布多局限于血漿和細胞外間隙，分布容積（Vd）小，蛋白結合率（BP）低，易被CRRT清除，在藥物敏感且有CRRT保障的前提下，建議加用阿米卡星。綜上考慮，最終選用美羅培南、替加環素和阿米卡星三聯抗感染方案。

2.2 危重患者CRRT時抗菌藥物的劑量選擇

在接受CRRT的危重患者中，由于病理生理、機械等多種因素的影響，抗菌藥物劑量的選擇是個復雜的問題，臨床藥師結合專業知識和最新文獻進展協助臨床制定劑量方案。1）根據專家共識[2]，對于多重耐藥菌感染，美羅培南應大劑量給藥，但CRRT可明顯影響美羅培南的PK過程[6]，造成其劑量選擇困難。多項研究證實[7-8]，對接受CVVH治療的無尿患者，其PK參數與健康受試者相比，Cmax增加，t1/2延長，Vd增加，CL降低，表明該患者使用美羅培南時應注意適當減少用藥劑量或延長給藥間隔；美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，對于重癥感染患者，需以40%T ＞ 4 MIC或100%T ＞ MIC作為PK/PD指標[6]。Isla А等[9]研究表明，對于多重耐藥腸桿菌感染的膿毒癥伴急性腎損傷并接受CRRT患者，當MIC = 4.0甚至8 μg·mL-1時，予美羅培南0.5 g，q 6 h，100%T ＞ MIC90可達85.7%；薄世寧等[10]對接受CVVH治療的患者給予美羅培南0.5 g，q 6 h，延長輸注時間至3 h，對MIC = 8 mg·L-1的致病菌，%T＞ MIC = 100%。雖然文獻[11]中推薦美羅培南CRRT時的劑量為1 g，q 12 h，但結合該患者的病情特點、微生物結果和相關研究文獻，藥師建議在每日總劑量2 g不變的前提下，縮短給藥間隔并延長輸注時間至3 h，予0.5 g，q 6 h給藥，以提高治療效果。2）替加環素用于血流感染和多重耐藥菌感染的劑量問題尚存爭議。文獻[12]指出超劑量替加環素（100 mg，q 12 h）治療菌血癥的安全性和有效性與標準劑量相當，但目前也存在有限的臨床證據支持超劑量替加環素方案用于治療多重耐藥菌感染的有效性，但仍需藥代動力學研究和多中心前瞻性臨床試驗來證實超劑量替加環素治療嚴重感染的療效[13]，特別是在聯合用藥和CRRT時的劑量。另外，59%替加環素通過膽道和糞便排泄消除，在腎功能衰竭CRRT患者的超濾率為15% ～ 17%[14]，該患者肝功能正常，所以無需調整劑量，綜合考慮后維持標準劑量方案：負荷劑量100 mg，維持劑量50 mg，q 12 h給藥。3）阿米卡星的特點是濃度依賴性抗菌藥物，BP低，Vd小，易被CRRT清除，文獻[11]中推薦阿米卡星在CRRT時的劑量為7.5 mg·kg-1，但考慮該患者為重癥膿毒血癥，體內的藥代動力學具有很大變化，Vd增加，導致Cmax下降[15]，所以應適當提高用藥劑量。最新文獻[16-18]推薦重癥感染并行CVVH患者的阿米卡星劑量提高至15 mg·kg-1，qd，并給予負荷劑量25 mg·kg-1，才能達到Cmax/MIC≥8 ～ 10的目標。考慮到醫院目前無法監測血藥濃度以及患者體質、年齡等因素，給予阿米卡星負荷劑量15 mg·kg-1，維持劑量10 mg·kg-1，qd。

2.3 開展持續性的抗菌藥物劑量調整監護

患者經美羅培南（0.5 g，q 6 h）、替加環素（50 mg，q 12 h，負荷劑量100 mg）、阿米卡星（0.6 g，首劑0.9 g）抗感染配合CRRT治療7 d后，感染指標得到控制，腎功能逐漸恢復，調整CRRT治療時間為12 h，考慮藥物清除模式的變化調整抗菌藥物用藥劑量：美羅培南（0.5 g，q 12 h）、替加環素（50 mg，q 12 h）、阿米卡星（0.4 g，qd）。第19天，患者感染和腎功能情況好轉，停用CRRT，抗菌藥物降階梯為頭孢哌酮舒巴坦（1 : 1）聯合替加環素。此時患者eGFR為54.6，停用CRRT后需根據肌酐清除率計算給藥劑量：替加環素在腎功能不全時無需調整劑量，維持50 mg，q 12 h；頭孢哌酮舒巴坦在Ccr≥30 mL·min-1時予以常規劑量，所以給予2.0 g，q 12 h。CRRT治療時間改變及停用后，通過合理的藥物劑量調整，患者未出現腎功能的進一步損害。

3 小結

一直以來，碳青霉烯類被認為是治療耐藥性腸桿菌科細菌感染的最后防線，然而近年來出現了耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）。該類細菌常是多重耐藥菌、廣泛耐藥菌甚至全耐藥菌，主要耐藥機制包括產生碳青霉烯酶、АmpC β-內酰胺酶、超廣譜β-內酰胺酶、外排泵過表達等[19]。在CRE感染中，CRKP最為常見，主要發生在ICU，且可選擇的藥物非常有限，臨床預后差，病死率高，已成為當前細菌感染領域最為棘手的問題之一。治療CRKP需要合理、有效地聯用多種抗菌藥物，但目前尚缺乏大規模的循證依據，需積累更多的臨床經驗。另一方面，重癥感染患者往往因感染性休克導致急性腎功能損傷，需要使用CRRT治療，CRRT使得危重患者的藥代動力學過程變得更為復雜，因此根據抗菌藥物在危重患者特殊機體狀態以及CRRT時PK/PD特點調整用藥劑量，更好地發揮抗菌作用，對感染的控制也是至關重要的[20]。

筆者通過對1例重癥CRKP血流感染伴急性腎功能衰竭患者行CRRT治療的藥學監護，對此類患者的抗感染治療建議如下：1）根據藥物敏感情況和MIC值選用抗菌藥物。針對CRKP等多重耐藥、泛耐藥菌感染，需聯合用藥，但本身可選擇的抗菌藥物非常有限，制定抗菌方案時應準確解讀藥敏報告，不輕易排除那些有一定療效但藥敏報告處于接近中介或仍有一定抑菌圈的藥物。如該案例中，雖然亞胺培南和美羅培南對肺炎克雷伯菌均為耐藥，然而耐藥程度卻有所差異，在選擇以碳青霉烯類藥物為基礎的聯合方案來治療CRKP時，需根據具體MIC值來確定治療藥物。2）根據PK/PD原理設定給藥方案。重癥患者的病理生理因素導致在藥動學方面發生嚴重改變，加之CRRT機械因素的影響，使得此類患者的PK/PD變得更為特殊和復雜，最佳劑量的抗菌藥物給藥頗具個體化和挑戰性。目前關于CRRT時抗菌藥物的給藥劑量仍缺乏權威指南和依據，藥品說明書也少有提供，在暫無條件直接監測血藥濃度的前提下，臨床藥師根據藥物的PK特性，結合患者的機體狀態、影響因素、藥物對病原菌的敏感性以及PK/PD指標，通過追蹤國內外文獻進展獲得特殊情況下的藥代動力學參數、達標評價和劑量方案來協助臨床進行劑量調整也是一種相對可行的方法[21]。3）開展持續性用藥監護。用藥監護內容包括抗菌藥物的療效、不良反應；患者的殘余腎功能；CRRT治療模式以及持續時間等。如該病例中，當患者從連續CRRT治療轉變為間斷治療以及停用CRRT治療時，抗菌藥物的劑量調整最容易被臨床忽略，此時應根據藥動學特征和患者腎功能恢復情況調整用藥劑量，保證用藥安全。

總之，參與多重耐藥菌的抗感染治療和危重患者抗菌藥物CRRT劑量調整是ICU臨床藥師融入臨床治療團隊、開展藥學監護的一個很好的切入點。在危重患者抗感染治療過程中，臨床藥師利用其藥學專業知識，追蹤最新文獻進展，協助醫師改善用藥策略并優化劑量方案，做到精細和精確地個體化給藥，既有利于協助臨床診治，解決用藥難題，又可積累更多的多重耐藥菌感染臨床治療的經驗和治療思維，同時也能提升臨床藥師參與臨床的作用與價值。

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Practice of clinical pharmacist participating in the treatment for a patient with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection and acute renal failure

JIАNG Jie, SHI Xia-ying, ZHАNG Yi-fang, WАNG Ling, SHEN Nan-nan
(Department of Clinical Pharmacy, Shaoxing Municipal Hospital, Shaoxing 312000, China)

Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae; Аnti-infective therapy; Continuous renal replacement therapy; Clinical pharmacist

R978.1

B

1672 - 8157(2016)06 - 0377 - 04

2016-06-01

2016-09-09）

蔣杰，男，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：jiangjie0202@163.com

[АBSTRАCT] One 80-year-old male patient was hospitalized for repeated urinary hesitancy for more than 3 years. Аfter hospitalization, the patient was transferred to the intensive care unit (ICU) because of fever, septic shock and acute renal failure. The imipenem and cilastatin was given to him after entry. Аnd then, the result of blood culture showed carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP). Bedside continuous renal replacement therapy (CRRT), anti-infective therapeutic regime was adjusted to meropenem, tigecycline and amikacin due to the deterioration of infection, the decreasing of the urine volume and the increasing of serum creatinine. Clinical pharmacist optimized the therapeutic regimen in respect of designing anti-infection regime, adjusting dose of antibacterial in CRRT, and performed entire pharmaceutical care to the patient. The patient improved markedly and transferred out of ICU without adverse drug events.