周圍神經損傷修復方式的研究進展

徐立靜 張 瀾 呼 和 王永軍 豐 波(通訊作者)

內蒙古醫科大學第三附屬醫院 包頭 014010

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·綜述與講座·

周圍神經損傷修復方式的研究進展

徐立靜 張 瀾 呼 和 王永軍 豐 波(通訊作者)

內蒙古醫科大學第三附屬醫院 包頭 014010

周圍神經損傷后，重新建立神經的連續性是修復神經損傷的唯一方式，傳統的神經修復方式及后續發展的多種神經修復方式，在其術后神經的恢復一直不盡人意，小間隙橋接吻合法技術使在受損傷神經斷端，重新塑造了一個密閉的神經自我選擇、生長的空間。隨著神經生長微環境及生物工程的進一步研究，可吸收的神經修復生物套管結合促神經生長因子的小間隙吻合法在神經損傷修復中已明顯表現出其特有的優越性。在神經損傷修復的研究進展方面，有著很好的發展前景。

周圍神經損傷修復 生物套管 小間隙 神經因子

目前我國依然是世界上最大的發展中國家，隨著現代工業化的快速持續發展，周圍神經損傷在生活中屢見不鮮，通常是因機械牽拉、擠壓、絞毀或刀具、玻璃等銳器切割等造成神經直接離斷、毀損或結構改變等損傷，繼而導致神經支配區域產生一系列相應的功能及感覺障礙，甚至導致終生殘疾，給患者帶來終生痛苦[1]。而修復神經損傷的唯一方式就是重新構建神經的連續性，影響修復神經連續性的眾多因素中，最關鍵的就是受損神經是否能夠得到良好的再生修復[2]。傳統的端端吻合修復神經，術后恢復一直不盡人意[3-4]，部分患者終生帶有受損神經支配區感覺的喪失，甚至功能的障礙，還有部分患者形成神經瘤，需要二次手術解決問題[5-6]。所以臨床醫生一直在尋找能夠更加有效的神經修復方式。隨著神經再生理論的提出，與其他神經修復方式相比，可降解的生物套管結合促神經生長因子及小間隙吻合法修復受損傷神經，在動物實驗中已明顯表現出其獨特的優越性。

1 神經再生理論

1．1 神經接觸性引導 周圍神經損傷后的再生過程：周圍神經受損后，受損神經周圍的髓鞘發生變性，形成無活性的神經碎屑，而單核-巨噬細胞的主要作用就是清除這些碎屑，而損傷初期，雪旺細胞幫助巨噬細胞清除受損局部退變的髓鞘碎屑。周圍神經損傷后，雪旺細胞發生多種形式的改變，包括崩解、增生、遷移、誘導等。雪旺細胞的增生和遷移都在神經接觸性再生的過程中起主要作用，周圍神經損傷后的再生軸突一般先于雪旺細胞長出，但由于部分雪旺細胞遷移速度快，后來超過軸突的再生速度，同時雪旺細胞分泌的基膜素形成基膜，在神經再生過程中起促進軸突生長和導向作用[7-8]?？焖傩纬傻幕に@的髓鞘碎片被巨噬細胞清除，而形成的基膜管內，增殖的雪旺細胞排列形成細胞索(Bungner氏帶)，這種細胞索能夠很好的誘導再生軸索的向內生長。神經損傷后，近端軸突隨即再生出芽，芽內充滿微管伴以線粒體、神經絲和管泡結構。再生的軸索一旦與基膜管內側接觸，就快速的生長、延長再生?？梢娍焖傩纬傻幕檩S索再生提供了支架的作用，形成了接觸性再生的微環境，這種環境還可防止結締組織的侵入[7，9]。此微環境中，受損傷的神經呈階梯式定向的朝著另一斷端生長。

1．2 神經營養趨化 神經趨化再生理論認為，在周圍神經損傷后，巨噬細胞被激活，并大量聚集在神經受損處，激活的巨噬細胞在微環境的作用下分泌多種具有神經營養活性的介子，如白介素1(IL-1)、腦源性神經營養因子和膠質細胞源性神經營養因子等，其中IL-1能夠通過刺激雪旺細胞分泌神經生長因子而促進神經再生[9]，周圍神經損傷后雪旺細胞分泌巨噬細胞游走抑制因子[10]，該因子能夠高效激活巨噬細胞調節炎癥反應。在巨噬細胞游走抑制因子的作用下，巨噬細胞大量聚集受損神經周圍，而聚集的巨噬細胞同時又分泌各種促進細胞增殖的因子，這些因子又會反過來作用于雪旺細胞，進一步促進其增殖。雪旺細胞誘導產生的基膜形成的基膜管構建成的神經再生微環境提供了再生軸索所需要各種營養因素。二者作用，共同促進周圍神經損傷的修復再生。

2 傳統神經修補方式

傳統的神經損傷后的修復方式，包括神經外膜原位吻合、神經束膜端端吻合及神經外膜-束膜的吻合等[11]。這些修復方式經常會導致神經束間的錯對、端端吻合口處的瘢痕形成、軸突錯亂生長，從而影響了神經功能的恢復，甚至會加重患者痛苦。傳統的損傷神經斷端原位縫合很難達到很好的功能束對接，很難保持神經細胞體的原有活性，難以避免神經束的錯對、神經束的遺漏(斷端的逃逸)及吻合口的結締組織增生，從而影響神經的功能恢復[12]。傳統神經吻合方法發生的錯對、吻合口瘢痕形成等都將會導致神經斷端的膨脹，形成神經瘤或者逃逸到神經外膜的周圍組織中，在體表有明顯的觸摸痛點，常常需要二次手術切除神經瘤[13]。

3 小間隙神經吻合方式的發展

3．1 自體組織神經套管小間隙橋接方式 醫學界一直在不斷的探索、研究更好的手術方式替代傳統的神經修復方式。隨著神經的再生理論被重復和論證，各種神經導管應用于修復周圍神經損傷成為現階段一種新的治療方法，也就是在神經斷端之間形成一個適當的狹小間隙，應用一定長度的神經導管橋接受損神經的遠端和近端，形成一密閉的、有利于神經自我修復的微環境，該微環境構建了神經生長的營養誘導空間，進而能夠更好的恢復損傷的神經功能[14]。學者們開始嘗試著用自體組織橋接周圍神經的斷端，如自體動、靜脈、羊膜、神經外膜等。動、靜脈作為橋接物在修復周圍神經損傷方面已得到了諸多證實[15]。眾多學者的實驗結果表明，利用靜脈做為神經導管橋接受損傷的神經，神經大致正常生長，且能夠得到較為完整的神經干，相對于傳統神經修復方式，神經傳導速度較快，最重要的是明顯減少了周圍結締組織增生所帶來的影響，神經纖維恢復到有序位置，明顯優于傳統的神經修復方式[16]。而應用動脈做為神經導管橋接吻合大鼠腓總神經的實驗與傳統神經外膜原位吻合縫合法進行對比研究，通過免疫組織化學觀察表明，動脈做為神經導管修復損傷的周圍神經，也明顯優于傳統的神經修復方式[17]。雖然利用自體組織構成神經修復套管橋接修復損傷的周圍神經取得很好效果，但靜脈做為套管存在其自身的缺陷，管壁薄，無明顯肌力支撐，極易塌陷，無法完好的形成神經生長所需的微環境結構，很難形成有效的管橋支撐，甚至阻礙神經的自我修復生長；動脈做為神經套管修復周圍神經損傷相對于靜脈具有很好的優越性，但動脈在機體內為供血管道，破壞動脈有著不可預期的后果，可能增加機體的損傷，故其不可能廣泛應用于臨床[18]。

3．2 自體神經外膜小間隙吻合方式 應用小間隙方式吻合受損傷的神經，對神經的愈合是十分有利的[19]。應用大鼠腓總神經實驗得到結論為，在神經離斷間隙為1～4 mm時，在神經愈合上有明顯的趨勢。而大鼠的坐骨神經這一間隙為2～5 mm時為最佳有利于神經再生，這一數值對小間隙神經修復實驗的研究有著重大意義[20]?，F階段較成熟的技術是應用受損傷神經斷端外膜自體翻轉，去除部分壞死變性的或者正常的神經組織，然后復位翻轉的外膜行端端吻合，及形成神經斷端的小間隙微環境。應用損傷的神經斷端外膜小間隙吻合橋接，對受損傷的神經斷端有很好的誘導性，但其自身有一定的的缺陷，不能支撐起小間隙的構架，也無法很好的保護已受損傷了的神經斷端。尤其是切除部分神經后增加的神經損傷的長度，使得需要較長的神經再生修復，增加了損傷修復時間。上述無論是自體組織神經套管小間隙橋接方式還是自體神經外膜小間隙吻合方式來修復受損的神經，這些方法在一定程度上都需要選取部分自體組織來取代受損傷了的神經外膜，損傷了機體自身組織。采用動、靜脈或者其他神經組織等將嚴重影響機體組織血運及感覺甚至功能變化．尤其是血管、神經的選取很難選擇，使得自體神經外膜小間隙吻合方式在臨床上的應用有很大阻礙[21-23]。

4 人造神經套管

4．1 不可降解神經套管 隨著現代醫學在神經修復工程方面的進一步研究，生物材料制作神經導管得到廣泛應用。其中硅膠管作為橋接物應用于受損傷的神經組織，并被廣泛的接受一時，但其效果明顯差于應用自體組織修復受損神經，同時硅膠管做為神經導管存在不可降解性，對大分子物質也不可滲透，對神經易形成壓迫、崁頓，且有并發炎癥的風險，常常需要再次手術取出這些不可降解材料制作的神經套管[24]。其他的非降解的材料，同樣存在著這些缺陷，甚至引起機體自身對其的免疫反應[25]。不可降解材料神經套管，其材質與神經外膜也有明顯差異，在吻合方式上無法達到穩定的固定，應用前景仍然不容樂觀。

4．2 可降解神經生物套管 為了不斷解決各種神經修復方法的缺陷，出現了可以降解的神經生物套管，在材質質地上與自體組織有高度的相似性。應用機體可以自我吸收的生物材料制成的神經導管能夠被自身自我吸收，且又可減小手術取出導管再次損傷神經的幾率；同時也避免了使用非生物降解導管時可能出現的神經壓迫、崁頓、炎癥化等問題，越來越體現出明顯的實用性[26]。膠原是細胞外基質的主要成分，有促進細胞增殖和組織修復的能力，而且與神經組織有很好的相容性[27-28]。研究發現，膠原做為修復周圍神經的生物導管材料，在周圍神經損傷修復再生過程中有著其自身特有的生物學特性[29-30]。可降解生物材料的降解程度與小間隙的空間大小和對分子物質的滲透性緊密相關，小間隙的微環境空間越小和分子物質滲透的越差，其降解速度越快。同時應用可吸收的生物套管橋接修復受損傷了的周圍神經，相對于其他傳統的修復方式，能夠明顯較少受損神經在修復過程中的疼痛，顯著提高了疼痛閾值[5，13]。

5 神經修復的微環境

周圍神經受損后，神經損傷處的遠端纖維軸突等組織結構發生變性，而神經纖維的外側基膜仍存在未被破壞，同時出現大量血旺細胞，部分雪旺細胞快速增生，分泌多種因子構建基膜管，形成的基膜管能夠很好的誘導神經再生軸索的向內生長，對促進周圍神經再生有重要的作用。而基膜管內的細胞排列成索狀，形成細胞橋并橋接兩斷端，從而構成神經再生微環境，同時分泌多種活性物質，如細胞基質、神經營養因子等[31]。神經營養因子有很多種，胰島素樣生長因子(IGF-1)及堿性纖維細胞生長因子(bFGF)，具有誘導雪旺細胞分化、促進再生軸索，進而促進周圍神經進行自我再生的作用。在神經微環境再生室內遠端斷端神經分泌各種活性因子誘導近端神經斷端向遠端神經內膜管內有選擇性的長入。在這個神經微環境再生室內，能夠防止再生的神經軸突盲目生長，也防止了瘢痕壓迫再生神經，同時能有效阻止周圍組織崁頓進入到再生室阻礙神經再生。神經再生微環境室的構建，明顯有利于再生神經的功能恢復，也更加有利于病損神經支配區域的功能及感覺恢復[32-33]。

6 討論

綜合學者們的經驗結果分析，在修復周圍神經損傷的研究進展過程中，不同的修復方式有各自的特點，無論是利用自體組織、人工材料還是復合材料來修復外周神經的斷裂損傷，都較傳統的端端吻合更加有利于神經的修復，在神經生長微環境的進一步研究基礎上，結合微環境與多種吻合方式修復神經損傷已成為一種新的技術，其理論依據是神經生長因子及神經自體碎片都有促進神經自我修復的功能，及生物套管修復周圍神經損傷理論的提出和學者對其研究的成果，其共同點是形成供神經生長的小間隙神經生長腔室，結合促神經生長因子，構成穩定的密閉微環境。在此微環境下遠端神經誘導近端神經再生。促神經生長因子與神經碎片結合可吸收生物套管以小間隙吻合受損神經不僅提供了神經自我修復的空間，還提供了神經自我恢復的各種因子，彌補了單一方式修復周圍神經損傷的不足，但在修復大范圍的周圍神經損傷及中樞神經損傷時還存在一定的困難。隨著科技的發展、技術的不斷成熟、微環境的進一步探索研究，相信促神經生長因子與神經碎片結合可吸收生物套管以小間隙吻合法修復周圍神經損傷的前景更加廣闊，能夠在臨床中進一步應用而減輕因神經受損給患者帶來的痛苦。

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(收稿2016-05-16)

內蒙古自然基金(編號：2014MS0822)

R651.3

A

1673-5110(2016)22-0118-03