224例不明原因發熱患者病因分析

梁增偉，謝栩碩，黃曉菡，楊　玲，區映研，曾文鋌

(廣州醫科大學附屬第一醫院，廣東 廣州　510120)

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224例不明原因發熱患者病因分析

梁增偉，謝栩碩，黃曉菡，楊玲，區映研，曾文鋌

(廣州醫科大學附屬第一醫院，廣東 廣州510120)

[摘要]目的了解某院不明原因發熱(FUO)患者病因，及其明確診斷的方法，為臨床診斷和治療FUO提供參考。方法應用血清學、細菌學、分子生物學、骨髓穿刺、組織活檢,以及診斷性治療等方法，對該院2008年1月—2014年7月收治的FUO住院患者進行臨床診斷，回顧性分析224例FUO患者病因和最終診斷。結果最終明確病因者189例，占84.38%；未明確者35例，占15.62%。其中感染性疾病、結締組織病、惡性腫瘤、其他類疾病分別占50.45%、18.75%、9.82%、5.36%。在感染性疾病中，細菌為主要病原體，其次為病毒;結締組織病以系統性紅斑狼瘡和結節性多動脈炎為主;惡性腫瘤以血液系統腫瘤為主，而淋巴瘤最常見。189例確診患者采用病原學檢查者占30.16%，病理學檢查者占24.34%，其他方法(綜合分析)占20.11%。結論感染性疾病、結締組織病、腫瘤為FUO的主要病因。

[關鍵詞]不明原因發熱； 感染性疾病； 結締組織病； 腫瘤； 臨床特點

[Chin Infect Control，2015，14(12)：814-817]

不明原因發熱(fever of unknown origin，FUO)病因復雜，難以明確，給患者帶來較大的身心痛苦，以及沉重的經濟負擔。目前，FUO仍是內科學研究中的難點和重點。本研究收集某院FUO患者224例，分析其病因和明確診斷的方法，為臨床診斷和治療FUO提供參考。

1對象與方法

1.1研究對象選擇2008年1月—2014年7月廣州醫科大學附屬第一醫院收治的FUO住院患者224例。

1.2入選標準發熱持續3周以上，體溫多次>38.3℃，經過至少1周深入細致的檢查，仍不能確診的患者；符合FUO診斷標準[1]。

1.3診斷方法包括詳細體格檢查，發現特異性臨床特征；病原學檢查，包括細菌、真菌培養,結核桿菌和真菌涂片,瘧原蟲的血液和骨髓涂片等；病理學，包括組織活檢、體液或骨髓細胞學檢查等；血清學，分子生物學，影像學檢查等。

2結果

2.1人口學特征符合FUO診斷標準患者224例，其中男性92例，女性132例；年齡14～81歲，平均年齡41歲。

2.2病因分析經相關檢查，以及結合臨床經過和對診斷性治療反應等綜合分析，最終明確病因者189例，占84.38%；未明確者35例，占15.62%。其中感染性疾病、結締組織病、惡性腫瘤、其他類疾病分別占50.45%、18.75%、9.82%、5.36%。詳見表1。

表1　224例FUO患者病因分析

2.3FUO患者明確病因的診斷方法感染性疾病以病原學證據為依據，腫瘤以病理診斷為確診的依據，而結締組織病的診斷以排他性的診斷方法。本組189例確診患者采用病原學檢查者占30.16%，病理學檢查者占24.34%，其他方法(綜合分析)占20.11%。見表2。

表2189例FUO患者明確病因的診斷方法

Table 2Diagnostic methods for confirming etiologies of FUO in189 patients

診斷手段病因感染性疾病結締組織病腫瘤其他合計構成比(%)詳細體檢5--273.70病原學57---5730.16血清學17---179.00分子生物學6---63.17病理學101422-4624.34影像學6---63.17診斷性治療12---126.35其他方法-28-103820.11合計113422212189100.00

3討論

FUO患者病因診斷對臨床醫生極具挑戰性，發熱患者原因不明，與疾病本身復雜有關，亦與醫生醫學水平和責任心有關。本研究224例FUO患者中84.38%明確病因，確診病例病因以感染性疾病、結締組織病、腫瘤為主，與國內相關報道[2]相似。但由于近年來人們生活方式的改變和診斷技術水平的提高，疾病譜有所不同，如艾滋病所占比例明顯增加。

FUO病因以感染性疾病最常見，其中以細菌感染所占比例最高。此部分患者長期未能明確診斷較常見的原因是多重耐藥菌感染，多重耐藥菌感染使常規抗菌藥物治療無效，臨床醫生誤以為是抗菌藥物治療無效而排除感染性疾病。隨著老齡化社會的到來，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴張、前列腺增生癥、腫瘤等疾病在內科中所占比例增多，這些患者常合并感染，并反復發作，長期使用抗菌藥物治療，易出現多重耐藥菌感染。廣東地區為華支睪吸蟲感染流行區，華支睪吸蟲感染合并膽道細菌感染常表現為反復發熱，但個別患者缺乏“膽道三聯征”典型表現而誤診。感染性心內膜炎常因忽視流行病學病史(如靜脈吸毒)和心臟體征檢查而漏診。而一些細菌感染者病灶隱蔽，缺乏典型的臨床癥狀難以確診，如盆腔膿腫、腰椎膿腫等。此外，跨學科收治患者也易導致誤診，如傷寒、布魯菌病在感染科較容易明確診斷，而在其他科室誤診率較高。結核感染近年來有增多的趨勢，有報道[3-4]提示，FUO確診為感染性疾病的患者中，結核感染所占比例居首位，超過普通細菌感染。本組病例中，結核感染以肺結核(包括支氣管內膜結核)占第1位，占全部結核感染的50%；有研究[2]報道，FUO以肺外結核常見。典型的肺結核容易診斷，但老年肺結核患者由于常同時患有COPD、肺部腫瘤、支氣管擴張等基礎疾病，使其臨床表現、影像學改變被掩蓋而易漏診或誤診，需多次痰涂片及結核桿菌聚合酶鏈反應(PCR)等檢測方法才能確診。支氣管內膜結核常以不規則熱、咳嗽等表現為主，缺乏消瘦、盜汗、乏力等全身癥狀，影像學檢查常無陽性結果，診斷較困難。此外，本組FUO患者中，肺外結核亦占相當比例，不可忽視；病毒感染以人免疫缺陷病毒(HIV)感染居第1位。目前，艾滋病診斷技術已較為成熟，但誤診漏診率仍較高，較常見的原因有：醫生對艾滋病認識和重視不夠，對流行病學史詢問不仔細，未及時完善抗-HIV檢測；患者拒絕透露流行病學資料(如不潔性行為、靜脈吸毒、同性性行為等)，拒絕行抗-HIV檢測；此外HIV感染常并發各種機會性感染，甚至血培養出現陽性結果，導致臨床醫生診斷為普通細菌感染，從而誤診或漏診。因此對于長期發熱的患者，除收集詳細的流行病學資料外，有必要常規檢測抗-HIV。對于長期使用腎上腺糖皮質激素或免疫抑制劑治療的患者，要注意排除真菌感染。本組FUO患者中，有2例新生隱球菌性腦膜炎患者，其基礎病均為長期使用腎上腺糖皮質激素治療的系統性紅斑狼瘡。詳細體檢對FUO的診斷非常重要，6例恙蟲病患者，曾在多所醫院住院治療，使用青霉素類、頭孢菌素類等抗生素治療無效，出現多器官功能損害，因病情危重而轉來我院。經詳細體格檢查，發現其腹股溝、外陰、腋窩等隱蔽部位出現焦痂和潰瘍等特征性臨床表現，考慮恙蟲病；經外斐試驗及常規恙蟲病病原治療痊愈而確診。

結締組織病是FUO患者居第1位的非感染性疾病，其中系統性紅斑狼瘡和結節性多動脈炎最常見。既往報道，成人Still病在結締組織病中所占的比例最高[2,5]。成人Still病是一種排他性診斷的疾病[6]，近來認為一些初診為成人Still病的患者，可進一步發展為淋巴瘤、皮肌炎、系統性紅斑狼瘡等。由于診斷技術的提高，以往診斷為成人Still病的患者現在可能確診為其他疾病。目前，診斷結締組織病的檢查手段越來越豐富，除檢測抗鏈球菌溶血素等常規指標外，還可檢測抗核抗體、抗核小體抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗Sc1-70抗體、抗Sm抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗Jo-1抗體、抗nRNP/Sm抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗組蛋白抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗心磷脂抗體、抗髓過氧化物酶抗體等[7]。另外，還可通過唇腺活檢、腎穿活檢、皮膚活檢等協助診斷。結締組織病種類眾多，目前仍有許多疾病缺乏特異性診斷指標，診斷需結合臨床及輔助檢查綜合分析。

腫瘤所導致FUO中，以血液系統腫瘤居多，其中以淋巴瘤居首位。淺表淋巴結大的淋巴瘤患者較易引起臨床醫生注意，并通過活檢而確診；通過影像學發現深部淋巴結大者，經手術活檢也可確診；但仍有部分患者通過各種檢查，包括PET-CT，全身均未發現淋巴結大，診斷較為困難[8-9]。本組病例中，1例患者發熱歷時1年，在多所三甲醫院共行16次骨髓穿刺細胞學檢查及活檢才確診。

導致FUO的病因還有藥物熱、偽熱、甲狀腺功能亢進、嗜酸性粒細胞增多癥。部分藥物熱患者無皮疹典型過敏表現而未引起醫生注意，但多數藥物熱患者血常規表現為嗜酸性粒細胞升高，停藥后體溫正常、嗜酸性粒細胞下降。本組FUO病例中，3例患者診斷為偽熱。3例患者自述“發熱”長達數月，并在多所三甲醫院住院診治，進行了大量的輔助檢查和化驗檢查，并曾使用抗菌藥物及腎上腺糖皮質激素，但全程測量體溫正常，其中1例患者具有典型的“曼丘森綜合征(Munchausen syndrome)”表現，即一種通過描述、幻想疾病癥狀，假裝有病乃至主動傷殘自己，以取得同情的心理疾病。

本組FUO病例，35例未能明確診斷。其中有3例患者，起病后體溫持續>40℃，病情迅速惡化、極其兇險，并迅速出現全身衰竭，2個月左右死亡,因家屬不同意尸檢，病因未明。另外，一些患者自我院出院后轉其他醫院繼續診治，經電話不完全追訪，大部分病例被外院診斷為“噬血細胞綜合征”、“淋巴瘤”、“成人Still病”等疾病。

FUO病因復雜，病種多，涉及多學科，要明確診斷，必須綜合分析患者的流行病學史、家族史、臨床資料及各種輔助檢查，必須加強對本病的研究,以及掌握科學的臨床鑒別診斷思路。臨床查找FUO病因時尤應注意以下幾點：(1)患者是否發熱，醫護人員須全程為患者測量體溫，排除偽熱；(2)注意與患者溝通，詳盡、認真地詢問病史及流行病學史，如靜脈吸毒、不潔性行為、草地坐臥等，并進行詳細的體格檢查，特別是身體隱蔽部位的檢查；(3)充分利用實驗室檢查及影像學檢查，有些指標需多次檢測，如血培養、淋巴結活檢、骨髓活檢等；(4)高度懷疑結核桿菌、布魯菌、支原體等感染，病原體分離困難時可進行診斷性治療，并嚴密觀察病情變化；(5)注意隱匿性病灶，如肝臟、膈下、盆腔等部位的病變；(6)注意多種疾病同時存在，不要滿足于某種單一疾病的診斷；(7)注意多學科會診，協助診治。總之，近年來，FUO病因診斷已取得很大進步，但仍然是內科學棘手的臨床問題，一些病例長期無法明確病因，仍需醫務工作者不斷地探討和研究。

[參 考 文 獻]

[1]Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin：report on 100 cases[J]. Medicine (Baltimore), 1961,40:1-30.

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[3]待效春，劉曉清，李俠,等.綜合醫院以不明原因發熱為表現的結核病100例臨床分析[J].中華內科雜志，2010,49(12)：1002-1005.

[4]Shi XC, Liu XQ, Zhou BT,et al. Major causes of fever of unknown origin at Peking Union Medical College Hospital in the past 26 years[J]. Chin Med J (Engl), 2013,126(5):808-812.

[5]馬錦玲，曹劍，王玉堂,等.不明原因發熱的病因分布及臨床特征[J].中國醫學科學院學報,2011,33(1)：83-87.

[6]Vanderschueren S, Hermans F, De Munter P, et al. Adult-onset Still’s disease: still a diagnosis of exclusion. A nested case-control study in patients with fever of unknown origin[J]. Clin Exp Rheumatol, 2012,30(4):514-519.

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[8]Zhang J, Chen B, Xu X, et al. Clinical features of 66 lymphoma patients presenting with a fever of unknown origin[J]. Intern Med,2012,51(18):2529- 2536.

[9]Kei PL, Kok TY, Padhy AK, et al. [18F] FDG PET/CT in patients with fever of unknown origin: a local experience[J]. Nucl Med Commun, 2010, 31(9):788-792.

(本文編輯：周鵬程)

·論著·

Etiologies of 224 patients with fever of unknown origin

LIANGZeng-wei,XIEXu-shuo,HUANGXiao-han,YANGLing,OUYing-yan,ZENGWen-ting(TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the etiologies of fever of unknown origin(FUO) and methods for confirming diagnosis in patients at a hospital, and provide reference for clinical diagnosis and treatment of FUO.MethodsPatients with FUO admitted to a hospital between January 2008 and July 2014 were performed clinical diagnosis with methods of serology, bacteriology, molecular biology, bone marrow aspiration, tissue biopsy, and diagnostic therapy, the etiologies and final diagnosis of 224 patients were analyzed retrospectively.ResultsOf 224 FUO cases, 189(84.38%) eventually got confirmed diagnosis, 35 (15.62%) were not confirmed. The percentage of infectious diseases, connective tissue diseases, malignant tumor, and other diseases were 50.45%,18.75%, 9.82%, and 5.36% respectively. Among infectious diseases, the major pathogens were bacteria, followed by virus. The major connective tissue diseases were systemic lupus erythematosus and polyarteritis nodosa; the main malignant tumor was hematological tumor, lymphoma was the main form. Among 189 patients with confirmed diagnosis, 30.16% and 24.34% were performed pathogenic and pathologic detection respectively, and 20.11% were performed the other (comprehensive) methods.ConclusionInfectious diseases, connective tissue diseases, and tumor are major etiologies of FUO.

[Key words]fever of unknown origin; infectious disease; connective tissue disease; tumor; clinical feature

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2015.12.007

[通信作者]楊彪E-mail:yangbiao1977@126.com

[作者簡介]楊彪(1977-)，男(漢族)，吉林省四平市人，主治醫師，主要從事骨科臨床與基礎研究。

[收稿日期]2015-03-12

[中圖分類號]R441.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-9638(2015)12-0814-04