糖原合成酶激酶-3活性異常與精神疾病的關系

蒙 冰 任 丁 王凱華

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院神經內科 南寧 530011

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·綜述與講座·

糖原合成酶激酶-3活性異常與精神疾病的關系

蒙 冰 任 丁△王凱華

廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院神經內科 南寧 530011

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。最早發現其能抑制糖原合成酶的代謝，而現在認為其還能與超過50種底物發生反應，廣泛影響多種細胞內調控機制。在哺乳類動物身上，GSK-3主要有兩種亞型，即GSK-3α和GSK-3β。雖然兩者分別由不同的基因編碼，但有高度的同源性，因此它們兩者的作用難以嚴格區分。GSK-3α和GSK-3β都廣泛表達于多種組織，在中樞神經系統表達的水平最高。與大多數蛋白激酶不同，去磷酸化的GSK-3為活化狀態，主要作用于靜息細胞。倘若被其他蛋白激酶如蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶B(AKT)和蛋白激酶C(PKC)等磷酸化則失去活性。現越來越多證據表明，精神分裂癥、雙相障礙、重性抑郁癥和多動障礙等精神疾病與GSK-3活性增高有關。因此，抑制GSK-3活性已成為治療這些精神疾病的一個重要靶點。本文將簡要論述GSK-3活性異常參與精神疾病的機制。

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)；精神分裂癥；雙相情感障礙；抑郁癥

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的成員。因為它能夠使糖原合成酶去磷酸化失活，故而得名[1]。后來發現它能與超過50種底物反應，故GSK-3能廣泛影響多種細胞內調控機制，包括細胞分化與增殖[2]、細胞凋亡與結局[3]、微絲微管的功能[4]及神經元的結構、生長、分化和突觸可塑性[5]。與大多數蛋白激酶不同，去磷酸化的GSK-3為活化狀態，作用于靜息細胞。若其N-端的絲氨酸殘基被其他蛋白激酶如蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶B(AKT)和蛋白激酶C(PKC)等磷酸化則失活。除了被其他蛋白激酶磷酸化，GSK-3還能通過自身磷酸化來抑制自身活性[6]。此外，蛋白相互作用也能調節GSK-3活性，如卷曲受體介導的經典Wnt通路。該通路能抑制GSK-3活性，使β-鏈蛋白不被GSK-3磷酸化而免遭降解。未被磷酸化的β-鏈蛋白進入細胞核，反式激活被特定的轉錄因子，如T-細胞因子/淋巴增強因子調節的基因[7]。在哺乳動物的真核細胞中，GSK-3主要有兩種亞型：GSK-3α和GSK-3β。它們雖由不同的基因編碼，但卻有高達85%同源性，因此兩者的作用難以區分[8]。GSK-3α和GSK-3β廣泛表達于各種組織，主要分布在神經系統。兩者主要的區別在于GSK-3β缺少GSK-3α所具有的富含甘氨酸的N末端，且GSK-3α的磷酸化作用發生在N端的第21個絲氨酸，而GSK-3β在第9個絲氨酸。如今，大量證據充分證明，精神分裂癥、雙相障礙、重性抑郁癥和多動障礙等精神疾病與GSK-3活性增高有關。因此，抑制GSK-3活性已成為治療這些精神疾病的一個重要靶點。本文將簡要論述GSK-3活性異常參與神經精神疾病的機制。

1 GSK-3β與抑郁癥

1．1 5-HT受體對PI3K/AKT通路的作用 AKT介導GSK-3β(第9位氨基酸磷酸化是抑制GSK-3β活性的主要機制之一。這一調控機制還需要磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)的活化。正常情況下，PI3K 被激活后，在細胞膜上生成第二信使 PIP3，PIP3 與細胞內含有 PH 結構域的信號蛋白 AKT/PKB 和磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(PDKl) 結合，促使 PDKl 磷酸化 AKT蛋白的 Ser308，進而活化 AKT。GSK-3β是最早發現的 AKT的直接底物之一，活化的 AKT 與 GSK-3β結合后，誘導 GSK-3β向細胞膜轉位，磷酸化其 N 端的 Ser9 活性位點而使 GSK-3β失活。Gi偶聯受體能使下游PI3K/AKT信號通路活化，因此若5-HT1A與Gi受體偶聯激活PI3K/AKT通路，能使GSK-3活性下降[9]。

另一方面，5-HT2受體活化又能使GSK-3β去磷酸化形態穩定，增高GSK-3β的活性。但通常，在抑郁癥中，出現的是5-HT1A受體介導的神經傳遞減弱，而不是5-HT2受體介導的神經傳遞作用增強。因此，GSK-3活性升高或可破壞5-HT1A和5-HT2受體之間的平衡。某些藥物能使羥色胺能遞質增加。這些藥物或通過阻斷5-HT再攝取轉運體抑制5-HT再攝取，或抑制了5-HT代謝，或增加5-HT從突觸前神經元釋放。這些藥物被證實能增強GSK-3β第9位氨基酸磷酸化作用來抑制GSK-3β活性。根據這結果，研究者們假設，羥色胺能遞質通過磷酸化GSK-3β上第9位氨基酸抑制GSK-3β的活性。并且已有研究結果支持上述假設：在抑郁癥中，羥色胺能神經遞質不足，導致了GSK-3β活性異常升高[10]。

多個研究證明，給受試者予以GSK-3抑制劑后出現抗抑郁的效果[11]。但抑制GSK-3后是如何治療抑郁癥，而活化的GSK-3如何導致抑郁，目前具體的機制仍不清楚。但總的研究結果證明，GSK-3與抑郁之間的關聯肯定是通過5-HT，是由于5-HT對GSK-3抑制減弱所致。某些常用的抑郁藥在調節GSK-3活性方面至少部分有效，因此針對GSK-3的抑制劑或可給抑郁癥的治療帶來新思路。

1．2 GSK- 3β與酪氨酸激酶B(TrkB) 受體 另外一個證明GSK-3參與抑郁癥發病機制的證據就是，GSK-3受到神經調節物的調節，如腦源性神經營養因子(BDNF)。腦源性神經營養因子與酪氨酸激酶B結合后，能激活PI3K/AKT繼而GSK-3磷酸化抑制自身活性[12]。BDNF是一種眾所周知的神經營養因子，它可以調節神經元分化、存亡、發育和突觸可塑性。

早有結果充分證明，在抑郁癥患者中，其血漿及海馬中的腦源性神經營養因子水平降低，并且經過一般的抗抑郁癥治療后，BDNF水平能回升[13]。將重組BDNF注射到抑郁癥模型中，有抗抑郁治療的作用[14]。有趣的是，給予鋰劑后BDNF的轉錄升高[15]。研究人員認為這一過程由反應結合蛋白(CREB)介導，它是BDNF的轉錄因子[16]。GSK-3β能通過磷酸化CREB直接抑制BDNF的水平[17]。因此，給予GSK-3β抑制劑-鋰劑能使CREB的活性增強從而使BDNF的轉錄升高。綜上所述，BDNF可以通過PI3K/AKT通路調節GSK-3的活性。反之，GSK-3能通過磷酸化CREB抑制BDNF的水平。該機制失調是心境障礙和精神分裂癥發生發展的一個主要環節。

1．3 GSK-3β和神經炎癥 如今，越來越多證據證明抑郁癥與炎癥過程間的關系。多個臨床研究報導，在抑郁癥病人的血漿中，白介素-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α等促炎性細胞因子的水平升高[18]。且經過抗抑郁癥的治療后，這些促炎性細胞因子的水平又會降低[19]。因此，研究者們一直極力尋找針對炎癥機制的治療手段，以替代現有的抗抑郁藥。Toll樣受體是細胞因子介導的炎癥反應的起始者，因此作用于Toll樣受體的物質——NLRP3炎癥體對治療抑郁癥有一定的前景[20]。

而在此背景下，有證據證明，GSK-3β對免疫反應起重要的調節作用。它能通過核轉錄因子kappa B(NF-κB)介導產生的細胞因子如TNF-α和IL-6等調節免疫應答[21]。并且在人類單核細胞中，高濃度的鋰劑能刺激Toll樣受體。Toll樣受體是固有免疫中關鍵組成物質，刺激Toll受體能減少促炎性細胞因子的產生[22]。最新的研究發現，體外培養的大鼠神經膠質細胞通過脂多糖預處理后，促炎性細胞因子數量增加，而用鋰劑或SB216763阻斷GSK-3后，促炎性細胞因子數量又能減少[23]。該研究同時也發現，較單用脂多糖處理，阻斷GSK-3還能增加抗炎性細胞因子IL-10的數量。

能影響免疫細胞信號發放的還有經典的Wnt通路[24]。鋰劑和丙戊酸正是通過Wnt通路對GSK-3β靶點起作用，使β-鏈蛋白累積及小膠質細胞活性下降[25]。β-鏈蛋白是一種轉錄因子，可以轉錄例如腦源性神經營養因子等的神經營養因子。需要注意的是，GSK-3β還與其他機制高度配合，如與下丘腦-垂體軸及犬尿氨酸代謝通路，加快炎癥過程。犬尿氨酸代謝通路是色氨酸的代謝通路之一，能減少羥色胺傳導及過度興奮谷氨酸能神經元[26]。

2 GSK-3β與雙極障礙

首先提示GSK-3可能參與雙極障礙的證據是兩份報告。報告結果顯示，最經典的心境穩定劑-鋰，能與鎂競爭，直接抑制GSK-3[27]。后來若干研究結果表明，直接抑制作用并不是鋰劑對GSK-3唯一的作用機制。鋰劑還能破壞AKT-β-抑制蛋白2-蛋白磷酸酶2A信號轉導復合物，使AKT不被蛋白磷酸酶2A抑制，提高AKT的活性，活化的AKT能磷酸化GSK-3抑制其活性。鋰劑必須要β-抑制蛋白2才能在行為學方面發揮作用[28]。雖然鋰劑被當作GSK-3抑制劑廣泛使用，但鋰劑的作用機制并不只是抑制GSK-3，因此還需要高度選擇性的GSK-3抑制劑[29]。其他金屬離子，如鋅、汞、鈹和銅，就它們的細胞半數抑制濃度而論，是比鋰劑更強的GSK-3抑制劑。更有意思的是，鋅還能自然存在于人體組織中。且實驗和臨床研究都證明，缺鋅能導致抑郁和焦慮。臨床觀察證實，缺鋅的抑郁癥病人在補充鋅劑后，其抑郁癥狀能夠得到改善。

另外一個證據是，GSK-3表達增強的轉基因小鼠表現出類似于心境障礙的行為，GSK-3表達降低則使小鼠表現出類似慢性鋰劑治療后的行為。除了抑郁樣行為，GSK-3β的過表達還可以使小鼠罹患多動癥，并與人類的躁狂癥相似[30]。

丙戊酸鈉是眾所周知的抗癲癇藥，如今也是常用于治療雙極障礙的心境穩定劑。許多研究表明，丙戊酸鈉抑制GSK-3的活性[31]，但是另有部分研究結果與之相矛盾。在體外試驗，給予治療劑量的丙戊酸鈉后，出現AKT的活性升高，繼而增強GSK-3的磷酸化作用，使GSK-3活性下降[32]。其余多種心境穩定劑對GSK-3的作用機制也隨后被若干試驗闡明。

3 GSK-3β和多動癥

最新的證據將研究者的注意力吸引到GSK-3導致的多動相關障礙上，比如注意力缺陷多動障礙(ADHD)及雙相障礙。多巴胺能神經元的活性與ADHD密切相關的論斷早已被證實，研究表明在小鼠身上，用苯丙胺和哌甲酯等中樞興奮劑治療后，GSK-3活性增高，運動也隨之增多[33]，而使用GSK-3抑制劑比如鋰劑后，可以減少這種苯丙胺引起的多動行為[34]。

由此可見，GSK-3的活性與運動密不可分。安非他命和哌甲酯是多巴胺受體興奮劑，可以使AKT-β-抑制蛋白2-蛋白磷酸酶2A復合物結構穩定。AKT持續被蛋白磷酸酶2A去磷酸化而失活，AKT介導GSK-3的磷酸化作用減弱，使GSK-3保持活性[35]。

在苯丙胺導致的多動癥中，DISC1功能受損。DISC1基因是迄今發現的與精神疾病關聯的第一個明確的變異基因。目前的假設是，由于DISC1功能缺損，DISC1對GSK-3的抑制解除，GSK-3活性增高，因而導致相關精神疾病[36]。這些研究結果表明，GSK-3活性增高參與了多動癥的發病機制，進一步深入研究可挖掘出該領域的新靶點。

4 GSK-3β與精神分裂癥

精神分裂癥是常見的精神科疾病，可以導致大腦功能受損。雖然精神分裂癥的發病原因有許多假設，但是具體機制并未確定。多巴胺能神經元傳導的異常長時間以來被認為是精神分裂癥的重要機制，因此現有的治療精神分裂癥的藥物大多針對多巴胺能神經元起作用。D1和D2受體活性失衡，具體來說是D2受體功能增強，尤以在紋狀體上，而額葉的D1受體功能下降[37]。

多個研究證明了多巴胺能神經元和GSK-3β的關系。其中一個研究發現，在小鼠身上給予中樞興奮劑，如苯丙胺、甲基苯丙胺和阿撲嗎啡等提高多巴胺能神經元的傳導，能使AKT活性下降，隨之GSK-3β活性增強[38]。在另外一個研究，博利厄等[39]發現在多巴胺轉運體敲除小鼠身上，多巴胺濃度升高，GSK-3β活性增強，其中間機制也是AKT磷酸化作用減弱。

多巴胺受體D1、D2通過G蛋白發出傳導信號來調控cAMP水平。D1受體被激活后，刺激G蛋白的Gαs亞單位，提高cAMP的產出；而D2受體激活則刺激Gαi蛋白降低cAMP產出。但最新研究指出，在多巴胺能神經元中，D2受體對GSK-3β活性的調節并非通過cAMP，而是一個多功能支架蛋白β-抑制蛋白，β-抑制蛋白能使G蛋白相關受體脫敏。D2受體激活后能使β-抑制蛋白聚集，穩定了β-抑制蛋白-蛋白磷酸酶2A-AKT復合物，AKT被PP2A去磷酸化而失活，無法抑制GSK-3β的活性，因此GSK-3β活性升高[40]。總之，激活D2受體導致GSK-3β活性升高的機制就在于β-抑制蛋白。

研究者們進行一系列體內和體外的研究，研究幾種廣泛使用的抗精神病藥對GSK-3β活性的調控作用。研究發現，幾種非典型的抗精神病藥，如氯氮平、奧氮平、奎硫平、利培酮和齊拉西酮等，能提高小鼠大腦中GSK-3β磷酸化作用[41]。在另外一個研究發現，奧氮平處理后的SH SY5Y細胞，其GSK-3β磷酸化作用增強[42]。典型的抗精神病藥也可以改變GSK-3β磷酸化比率。給予氯丙嗪或氟哌啶醇等典型抗精神病藥物后，能提高小鼠大腦GSK-3β水平[43]。

由于非典型抗精神病藥部分通過5-HT2受體起作用，于是有研究者推測，羥色胺能神經元可能對GSK-3β有調節作用。最新研究發現，5-HT2受體在GSK-3β磷酸化過程起重要的調節作用。給予5-HT2受體拮抗劑LY53857能誘導GSK-3β磷酸化。另外的研究則發現，缺乏色氨酸羥化酶-2基因的小鼠，其額葉的GSK-3β活性升高。色氨酸羥化酶-2基因負責5-羥色胺合成酶的表達，此酶能限制合成5-羥色胺的速率[44]。綜上所述，許多用于治療精神分裂癥的藥物，能降低GSK-3β的活性，其機制主要是通過阻滯D2受體和5-HT2受體(非典型抗精神病藥)介導的神經傳遞。

DISC1是GSK-3β的上游調節物，也是與精神分裂癥和抑郁癥有關的最重要的基因之一。DISC1參與了多個神經元發育的過程。并且有研究證明它能激活大腦中的磷酸二酯酶4b(PDE4b)，磷酸二酯酶4b能降解cAMP，故DISC1能減少大腦中的cAMP[44]。此外，DISC1還能直接與GSK-3結合，抑制GSK-3的活性，使β-鏈蛋白不被GSK-3磷酸化。β-鏈蛋白增多能促進細胞核內的轉錄及翻譯。該基因突變時，失去原有的功能，故結果相反：GSK-3β活性增強，導致β-鏈蛋白結構不穩定。因此，殘缺的DISC1基因導致腦內神經元生長受到破壞，特別是在發育的大腦，導致精神分裂癥及抑郁癥。

另一個與精神分裂癥關系密切的通路就是經典的Wnt通路。Wnt通道激活卷曲受體后，促進細胞內由GSK-3β、軸蛋白、腺瘤性結腸息肉病(APC)蛋白和酪蛋白激酶1α共同組成的破壞復合體解離，使β-catenin不被GSK-3β磷酸化及降解[45]。

目前，谷氨酸能下游的神經傳導被認為在精神分裂癥發展過程有重要作用[46]。有研究報導，給大鼠注射NMDA拮抗劑苯環己哌啶后，大鼠海馬、紋狀體和額葉的GSK-3β的活性隨之增高[47]。而給予NMDA后，大鼠GSK-3β磷酸化作用增強，活性降低。為數不多的研究指出，NMDA受體激動劑增強了GSK-3β磷酸化作用而其阻滯劑則增強GSK-3β的活性。

5 展望

GSK-3功能異常與抑郁癥和精神分裂癥等神經精神疾病關系密切。大量證據表明在這些精神疾病患者中，伴有GSK-3活性的增強，而多種用于治療這些疾病的藥物可以降低GSK-3的活性。GSK-3可能是不同精神類藥物作用匯合的共同信號通路，同時也是精神疾病新藥研發的熱門靶點。盡管GSK-3在不同的精神疾病中，發揮作用的機制和程度各有不同，但是上文提到的包括：依賴多巴胺能神經傳導的β-抑制蛋白2發生異常、羥色胺能神經傳導和神經因子缺陷使PI3K/AKT信號受阻以及DISC1對GSK-3抑制減弱導致β-鏈蛋白降解，均為GSK-3影響精神疾病的可能機制。自發現鋰劑對GSK-3有抑制作用以來，GSK-3對精神疾病發生發展的作用逐漸被揭示，然而其具體機制有待進一步明確。人們已經在研發新的潛在的GSK-3抑制劑可望成為治療精神類疾病有效的方法。但鑒于GSK-3在組織細胞中分布廣泛且作用機制復雜，將GSK-3作為靶點治療精神疾病的安全性，仍需進一步研究證實，尤其要留意長期GSK-3抑制對組織糖代謝和腫瘤發生等方面的可能不良作用。

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(收稿2016-03-11)

廣西自然科學基金面上項目資助(編號：2012GXNSFAA053076)；廣西自然科學基金青年基金資助(編號：2012GXNSFBA053082)

R749.3

A

1673-5110(2016)21-0139-04

△通訊作者：任丁，主任醫師，E-mail：67232624@qq.com