PD-1/PD-L1抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床研究進展

祁玲，黃鏡

(北京協和醫學院 中國醫學科學院腫瘤醫院 腫瘤內科，北京 100021)

PD-1/PD-L1抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床研究進展

祁玲，黃鏡Δ

(北京協和醫學院 中國醫學科學院腫瘤醫院 腫瘤內科，北京 100021)

胃癌是當今嚴重危害人類健康的惡性腫瘤之一，在中國多數胃癌患者在診斷時已接近晚期。雖然聯合化療仍為晚期胃癌的標準治療方案，但其療效未見顯著改善。PD-1(programmed death 1)/PD-L1(programmed death ligand 1)免疫靶點治療，阻斷了腫瘤細胞逃離免疫機制，同時使T細胞活化增強，最終達到免疫殺傷腫瘤細胞的目的。截至目前，免疫檢查點抑制劑在上消化道惡性腫瘤的臨床研究中取得較好的結果，預示著PD-1/PD-L1抑制劑可能成為繼標準化療之后新一代治療晚期胃癌的方案。目前已有研究表明，PD-1抑制劑Nivolumab及Pembrolizumab能客觀緩解一些實體瘤，且這2個抑制劑已獲美國FDA批準分別用于晚期鱗狀非小細胞肺癌及不可切除/轉移的黑色素瘤等腫瘤的臨床治療。多項PD-1/PD-L1抑制劑單藥/聯合化療治療晚期胃癌的臨床研究正在進行，其中多數研究的總生存期及客觀生存率等結論令人鼓舞。本文對免疫治療中的PD-1/PD-L1通路抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床研究進展進行綜述。

胃癌；PD-1；PD-L1；免疫治療

胃癌是全球第五大常見腫瘤，亦是全球范圍內第3位導致癌癥相關死亡的腫瘤[1]。不同地區飲食習慣、食物儲存、新鮮食材不同以及幽門螺旋桿菌的傳播導致胃癌流行學病學具有地域性。雖然全球范圍內的胃癌發病率及死亡率有逐年下降趨勢[2]，但在中國每年的新發病例數仍排在全球第1位[1]。

現階段以氟尿嘧啶聯合鉑類±表柔比星/多西他賽已成為晚期胃癌的一線化療方案[3]。在Her-2高表達的胃及胃食管結合部腺癌中，ToGA研究顯示曲妥珠單抗(trastuzumab)聯合化療的中位總生存期(median overall survival，mOS)為13.8個月[4]，顯著優于單純化療組，開啟了晚期胃癌靶向治療新時代；隨后的抗血管生成靶向藥物阿帕替尼[5](apaninib)及REGARD研究中的表皮生長因子受體-2雷莫盧單抗[6](Ramucirumab)也是目前已應用于臨床晚期胃癌的分子靶向藥物。

雖然晚期胃癌一線治療的研究結果顯示總生存期(overall survival，OS)在不斷延長，但中位生存期仍在12個月左右[6]。與此同時，靶向治療已經在肺癌、腎癌、頭頸部癌等腫瘤治療中表現出較好的臨床結果。這或為改善晚期胃癌患者的預后帶來希望。其中PD-1/PD-L1(程序性細胞死亡蛋白1及其配體)可通過抑制T細胞的活化，傳遞負性信號，導致腫瘤的免疫耐受，而阻斷這一過程，使T細胞活化并殺傷腫瘤細胞成為目前研究的熱點[7]。本文就PD-1及PD-L1抑制劑在晚期胃癌治療中的臨床研究進展現狀作一綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑介導的抗腫瘤效應

腫瘤生長微環境的形成，不僅依賴其自身分泌的一些細胞因子，還能夠通過某些信號通路，逃避免疫監視及調控，從而使機體對腫瘤細胞的免疫耐受，進而導致腫瘤的快速進展[8]。 PD-1 是一種免疫抑制分子，它與配體PD-L1及PD-L2互相作用，可導致腫瘤抗原特異性T細胞凋亡，從而使腫瘤細胞逃脫機體的免疫監控[9]。PD-L1屬于B7-H1分子家族，表達于正常的T細胞、B細胞、DC細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷細胞、活化的血管內皮細胞[10]。在許多人類腫瘤細胞表面，如肺癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、腎細胞癌等中也能夠檢測到PD-L1的表達，同時研究發現癌組織較正常組織中的PD-L1表達水平明顯上調[11]。阻斷這一通路，增加T細胞的活化，以殺傷腫瘤細胞成為新的免疫治療方向。鑒于各項藥物臨床研究的出色結果，美國FDA就已批準PD-1抑制劑Nivolumab(Opdivo)用于不可切除或轉移性，且對其他治療藥物反應不佳的惡性黑色素[12]及轉移性鱗狀非小細胞肺癌的治療[13-14]； Pembrolizumab(Keytruda， MK-3475)用于含鉑化療期間或之后疾病進展且腫瘤表達PD-L1蛋白的轉移性非小細胞肺癌[15]及不可切除/轉移的黑色素瘤[16]。

2 胃/胃食管結合部癌的相關臨床研究

隨著現階段對胃癌生物分子、異質性、表觀遺傳學等的深入研究，以胃癌分子亞型、免疫調控靶點為導向，明確可獲益人群的胃癌患者特征類型成為針對PD-1/PD-L1通路抑制劑研究的熱點[17]。目前以免疫檢查點抑制劑治療晚期胃癌的研究包括CTLA-4抑制劑Tremelimumab、Ipilimumb；PD-1通路抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab；PD-L1通路抑制劑Atezolizumab、Avelumab等[18]。

2.1 PD-1通路抑制劑 Muro等[19]關于Pembrolizumab(MK-3475)針對PD-L1陽性的Ib期臨床試驗KEYNOTE-012，共篩選了162例晚期胃癌患者，其中65例(40%)是PD-L1陽性表達，最后共有39例(24%)入組該研究，使用22C3抗體(Merk)進行免疫組化以評估樣本中PD-L1表達，并定義間質內或有≥1%的腫瘤細胞染色為陽性。首要研究終點為獨立中心評估的客觀緩解率(ORR， Objective response rate)。劑量方案為10 mg/kg，每2周重復，直至24個月、達到完全緩解、疾病進展或毒性不能耐受。2015年ASCO的報道最后確認Pembrolizumab的客觀緩解率為22.2%(95%CI：10.1～39.2)，中位無進展生存時間(median progression-free survival，mPFS)為1.9個月(95%CI：1.8～3.5)。6個月的無進展生存(PFS)率為26%，總生存(OS)率為66%，中位總生存期11.4個月。最常見的治療相關的不良反應是甲狀腺功能減退和乏力，三級以上不良反應包括低氧血癥、神經病變和肺炎，沒有患者因免疫相關不良反應而停止治療。該研究還發現PD-L1在免疫及腫瘤細胞的表達結果可為更多的人群獲得受益。由此，Pembrolizumab在PD-L1陽性的晚期胃癌患者中可控的不良反應及較好的抗腫瘤效果更加支持進一步的研究。

2016年ASCO年會上報道的KEYNOTE-059試驗[20]是關于Pembrolizumab聯合順鉑+5-Fu/Cape一線治療晚期胃及胃食管結合部癌的Ⅱ期隊列研究。入組患者為Her-2陰性、初治的晚期胃及胃食管結合部癌患者，PS評分在0～1分。劑量方案為Pembro 200 mg+順鉑 80 mg/m2+5-Fu 800 mg/m2或卡培他濱1000 mg/m2，每3周重復，完成6個周期后再繼續以Pembro+5-Fu/Cape維持2年，截至2015年10月9日的結果來看，在入組的18例患者中，中位隨訪期為5.5個月(95%CI：4.0～7.3)，所有級別的不良反應占17例(94%)，3～4級的不良反應12例(67%)，Pembrolizumab導致的不良反應包括腹瀉、味覺障礙、甲亢及惡心，有效性相關的結論尚未公布。就目前的研究結果，支持Pembrolizumab聯合順鉑+5-Fu/Cape在一線晚期胃癌治療中的應用。

2016年ASCO-GI上提出的Checkmate-032研究[21]，是一項I/II期、隨機、開放的實體瘤隊列研究，該試驗以研究Nivolumab單藥或聯合Ipilimumab治療乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌的療效和安全性為目標。其中關于Nivolumab單藥治療局部晚期或轉移性胃、食管/胃食管結合部腺癌患者有效性和安全性的報道中，不論PD-L1表達情況，分為3個劑量組，N3：Nivo 3 mg/kg Q2W；N1+I3：Nivo 1 mg/kg+Ipi 3 mg/kg Q3W 4個周期；N3+I1： Nivo 3 mg/kg+Ipi 1 mg/kg Q3W 4個周期。在入組的共160例患者中，接受N3為59例、N1+I3為49例、N3+I1為52例，治療直到疾病進展(PD，progression disease)或出現不可接受的不良反應。主要終點是客觀緩解率(ORR)，次要終點為安全性、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)及生物標志物的狀態等。結果發現，基線數據表明大部分患者既往接受過≥2種治療方案。154例可評估的患者中，單藥組59例患者的ORR為14%(8/59)，中位OS為5.0個月(95%CI：3.4～12.4)；12個月OS 率為36%(95%CI：21～51)；藥物緩解的中位時間為1.6個月(95%CI：1.2～4.0)，持續藥物緩解中位時間為7.1個月(95%CI：0～13.2)。70%(N3)、84%(N1+I3)和75% (N3+I1)的患者發生了藥物相關不良事件(DREAs)，包括肺炎、疲勞、腹瀉、嘔吐、甲狀腺功能減退、肝酶水平升高。出現3～4級不良反應事件有17%(N3)、45%(N1+I3)和27%(N3+I1)的患者，5%(N3)、22%(N1+I3)和12%(N3+I1)的患者由于治療毒性停止治療。未發生治療相關死亡。結論提示，Nivolumab單藥治療的耐受性良好，在既往接受治療的晚期/轉移性的胃、食管及胃食管結合部癌患者中均表現出較好的抗腫瘤活性。腫瘤PD-L1的表達情況與最終ORR獲益存在相關性。

2.2 PD-L1通路抑制劑 2016年ASCO公布的Avelumab針對胃癌及胃食管結合部癌的的Ib期臨床試驗[22]，截止到2015年10月23日，入組的151例患者中，62例在二線治療組，89例在一線維持治療組，PD-L1表達陽性有74例，(22/62在二線治療組，52/89在一線維持治療組)。2組Avelumab的劑量方案都是10 mg/kg，2周一次，中位隨訪期為49w(95%CI：9～84)，治療相關的不良反應發生89例(58.9%)，常見的不良反應包括輸液相關反應、乏力、惡心、轉氨酶升高和嘔吐，有1例治療相關的死亡患者(肝衰竭/自身免疫性肝炎)。在二線治療組，6/62(9.7%)均為部分緩解(PR.partial response)，疾病控制率為29.0%，中位PFS為6.0周(95%CI：5.7～6.4)；一線維持治療組8/89(9.0%)中有2例為CR(complete response)，6例為PR，疾病控制率分別為57.3%，中位PFS為12.0 w(95%CI：9.9～17.6)。最終，在二線治療組，PD-L1陽性表達的11例患者的ORR為18.2%(95%CI：2.3～51.8)，PD-L1陰性表達的11例患者的ORR為9.1%(95%CI：0.2～41.3)；而在一線維持治療組中，PD-L1陽性表達的20例患者的ORR達10.0%(95%CI：1.2～31.7)，PD-L1陰性表達的32例患者的ORR為3.1%(95%CI：0.1～16.2)。在Avelumab單藥治療的安全性可接受，并且在2組的有效性方面均值得期待，繼而在胃癌方面以Avelumab治療的Ⅲ期隨機試驗也即將展開。

3 結語和展望

晚期胃癌的標準化療方案仍未達到令人滿意的生存獲益，而根據腫瘤血管生成、表觀遺傳、生物調節、信號傳導及免疫調節的靶向治療也正在積極探索中。目前，諸PD-1/PD-L1抑制劑在晚期胃癌的臨床研究表明，PD-1抑制劑Pembrolizumab對于PD-L1陽性表達的患者的客觀緩解率可達22.2%，相較于PD-L1抑制劑Avelumab在PD-L1陽性表達的一線及二線治療中僅有10%及18.2%的客觀緩解率而言，體現出更好的療效，而Nivolumab單藥治療的客觀緩解率為14%，更多相關基線數據及該二藥頭對頭對比的臨床試驗結果的公布或可進一步比較出差別；同期而言，這類藥物在現階段的研究中表現出可耐受的不良反應，表明各種藥物在療效性方面更有待進一步研究。

癌癥基因組譜(TCGA)團隊在2014年曾提出最新胃癌腫瘤亞型分類方法，依據胃癌分子特征將胃癌分為EB病毒陽性腫瘤、微衛星不穩定型、基因組穩定腫瘤、染色體不穩定腫瘤，其中EB病毒陽性胃癌明確證實存在PD-L1和PD-L2高表達[23]。因此，相對應各種治療靶點高表達或敏感的腫瘤亞群，以及靶點高表達與腫瘤的預后及療效的相關性也更值得積極的研究和確證。針對腫瘤生長微環境的調控，如何以多種手段綜合治療亦或可為晚期胃癌患者帶來更多希望。

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(編校：吳茜)

Clinical research progress of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in advanced gastric cancer

QI Ling, HUANG JingΔ

(Department of Medical Oncology, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China)

Gastric cancer (GC) is one of the malignant tumors, which has a serious threat to human health.In China in particular, the vast majority of GC patients present with advanced-stage disease.Even though combination chemotherapy is still the most considerable component of treatment for advanced GC patients, it confers a modest survival advantage.PD-1/PD-L1 signaling pathway contributes to the anti-tumor effect of T cells, which can achieve the goal of killing tumor cells by inhibiting the tumor immune escape.With the further understanding of immune checkpoint inhibitors, such as PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors have been developed for treatment of solid tumors.Recently, the checkpoint inhibitors seems show some uplifting outcomes in upper gastrointestinal malignancy, and the PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors may also provide new therapeutic avenues in advanced gastric cancer.According to a number of convincing outcomes, some of these checkpoint inhibitors such as Nivolumab and Pembrolizumab even have changed the treatment paradigm for some solid tumors.As known to all, FDA has approved the Nivolumab, for the treatment of advanced squamous-cell NSCLC and Pembrolizumab for the treatment of unresectable/refractory melanoma.Meanwhile a lot of clinical trials of PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitor monotherapy or combination chemotherapy for patients with advanced gastric cancer have been carried out and most of them perform well, so far as OS (overall survival) and ORR (objective response rate) are concerned overall.This review summarizes the clinical advancements in the targeted therapy with PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors in advanced gastric cancer.

gastric cancer; PD-1; PD-L1; immunotherapy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.02

祁玲，女，碩士在讀，研究方向：消化道腫瘤的藥物治療，E-mail：oncology_qi@163.com；黃鏡，通信作者，女，博士，教授，研究方向：消化道腫瘤的藥物治療，E-mail：huangjingwg@163.com。

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