血管疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究模式的現(xiàn)狀與展望

鄭月宏，廖鵬志

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 血管外科，北京 100730)

血管疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究模式的現(xiàn)狀與展望

鄭月宏Δ，廖鵬志

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 血管外科，北京 100730)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)研究未來(lái)的方向，其目的在于將現(xiàn)有的基因組學(xué)研究進(jìn)行規(guī)范、整合、共享，加速醫(yī)學(xué)研究進(jìn)程，提高醫(yī)學(xué)研究效率，讓基因組學(xué)研究的成果更快更好的服務(wù)于臨床。本文回顧了腹主動(dòng)脈瘤、靜脈血栓栓塞癥的疾病基因組學(xué)研究，氯吡格雷、華法林的藥物基因組學(xué)研究的部分研究成果。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已在血管疾病的篩查、診斷、藥物治療等方面有了初步的應(yīng)用。各血管疾病診療中心共同努力，建立我國(guó)血管疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究模式是未來(lái)的發(fā)展方向。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；基因組學(xué)；血管疾病

2015年1月30日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文講話中宣布了一個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域新項(xiàng)目——精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，并將撥款2.13億美元用于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的科學(xué)研究、創(chuàng)新發(fā)展。同一天，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院現(xiàn)任主任弗朗西斯·柯林斯發(fā)文詳盡闡述了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，將其定義為根據(jù)個(gè)體基因特征、環(huán)境以及生活習(xí)慣進(jìn)行疾病干預(yù)以及治療的最佳方法[1-2]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)包括4個(gè)基本要素：精確、準(zhǔn)時(shí)、共享、個(gè)體化。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究在我國(guó)的國(guó)家計(jì)劃中早有布局。我國(guó)學(xué)者詹啟敏院士提出：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是指應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者的生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類(lèi)及診斷，制定具有個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案[3]。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推動(dòng)，血管疾病的診療也必將沿著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的方向發(fā)展。與血管疾病相關(guān)的疾病基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)研究已開(kāi)展多年，本文旨在回顧分析部分研究成果，為建立我國(guó)血管疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究模式提供思路。

1 血管疾病基因組學(xué)研究

基因芯片和高通量測(cè)序技術(shù)是基因組學(xué)研究的武器，共享、監(jiān)管制度的完善能進(jìn)一步提高基因組學(xué)研究的效率和安全。在國(guó)家乃至全球?qū)用妫⑵鹛囟膊〉幕驍?shù)據(jù)庫(kù)是發(fā)展趨勢(shì)。有了特定疾病的基因大數(shù)據(jù)，通過(guò)生物信息分析技術(shù)，尋找特異性的基因位點(diǎn)，可為疾病的診斷、監(jiān)測(cè)、治療提供更為精準(zhǔn)的方案。

以腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)和靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)這2種血管外科的代表性疾病為例，目前關(guān)于AAA和VTE的基因組學(xué)的研究已有諸多成果。

1.1 AAA發(fā)病機(jī)制研究 北京協(xié)和醫(yī)院血管外科鄭月宏等[4]應(yīng)用基因芯片技術(shù)對(duì)腹主動(dòng)脈瘤與正常腹主動(dòng)脈組織進(jìn)行基因差異表達(dá)檢測(cè)，對(duì)所獲得基因進(jìn)行分子生物信息學(xué)分析，結(jié)果顯示腹主動(dòng)脈瘤與正常組織間差異表達(dá)的細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡基因有18條,占芯片基因總數(shù)的0.44%。其中與細(xì)胞周期相關(guān)的基因11條,與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因7條。在動(dòng)脈瘤組織中表達(dá)上調(diào)的基因9條,平均Ratio值為3.860，表達(dá)下調(diào)的9條，平均Ratio值為0.294。生物信息學(xué)分析顯示，該18條差異表達(dá)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡基因與腹主動(dòng)脈瘤中平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡有關(guān)。腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中存在多基因表達(dá)調(diào)控的改變，細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡基因與腹主動(dòng)脈瘤中平滑肌細(xì)胞等的生長(zhǎng)和凋亡有相關(guān)性，對(duì)于該相關(guān)基因群的進(jìn)一步研究有助于闡釋腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制。

國(guó)外Biros等[5]采用基因芯片分析了20例小于55 mm的小動(dòng)脈瘤，29例大于55 mm的大動(dòng)脈瘤，9例主動(dòng)脈閉塞性病變，并10例器官捐獻(xiàn)者的對(duì)照樣本，探測(cè)到小動(dòng)脈瘤有840個(gè)差異表達(dá)的基因、大動(dòng)脈瘤有1 014個(gè)基因表達(dá)差異；免疫相關(guān)通路包括細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體通路、T細(xì)胞受體信號(hào)通路(CTLA4、NKTR、CD8A 等)在大小動(dòng)脈瘤樣本中都表達(dá)上調(diào)。主動(dòng)脈閉塞性病變樣本則探測(cè)到1 765個(gè)基因表達(dá)差異，上調(diào)的通路包括代謝及氧化磷酸化通路。從基因表達(dá)、通路類(lèi)型來(lái)分析，提示 AAA與 AOD的發(fā)病機(jī)制有區(qū)別。

此外，通過(guò)基因測(cè)序技術(shù)，對(duì)于腹主動(dòng)脈瘤的疾病基因組學(xué)也有相關(guān)研究。Zhao等[6]通過(guò)對(duì)126個(gè) AAA和 119 個(gè)健康人的樣本進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ATP綁定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ATP-binding cassette transport protein A1， ABCA1)作為細(xì)胞表面蛋白，可促進(jìn)膽固醇向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn),ABCA1 基因的單核苷酸多態(tài)性位于 rs2230806位點(diǎn)，KK/RR基因型在2組中有明顯差異。RR基因型以及 R 等位基因在AAA組低表達(dá)，對(duì)AAA組進(jìn)行組內(nèi)分析，發(fā)現(xiàn)AAA組內(nèi)攜帶R等位基因(包括RR型和RK型)的人群血漿載脂蛋白A和高密度膽固醇脂蛋白水平較高，而低密度膽固醇脂蛋白和甘油三酯水平較低。ABCA1基因的單核苷酸多態(tài)性與脂質(zhì)的異常代謝有關(guān),ABCA1基因的R等位基因可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝與AAA發(fā)病相關(guān)。Chen等[7]通過(guò)對(duì)腹主動(dòng)脈瘤瘤頸組織和正常腹主動(dòng)脈組織進(jìn)行基因測(cè)序后分析比對(duì)，發(fā)現(xiàn)HNF4A基因與 E2F4、NCOR1、H4三個(gè)基因關(guān)系密切,基因間協(xié)同調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的機(jī)制或許能為 AAA的治療提供新的治療靶點(diǎn)。

隨著疾病基因組學(xué)研究結(jié)果的豐富，以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推出，人類(lèi)遺傳學(xué)歐洲學(xué)會(huì)(European Society of Human Genetics，ESHG)正在推動(dòng)建立基因卡片臨床應(yīng)用(Clinical Utility Gene Cards，CUGCs)項(xiàng)目[8]，已有計(jì)劃制定關(guān)于胸腹主動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層的分子基因檢測(cè)的指南。指南中提出的基因檢測(cè)方案包括特殊基因檢測(cè)與全基因測(cè)序相結(jié)合或核心基因檢測(cè)與附加基因檢測(cè)相結(jié)合。并指出方案的制定要根據(jù)患者個(gè)體的情況合理制定，在全面覆蓋和重點(diǎn)篩查之間取得平衡。

1.2 VTE發(fā)病機(jī)制研究 VTE也是血管外科常見(jiàn)病，促凝與抗凝的動(dòng)態(tài)平衡受到多種凝血因子與抗凝物質(zhì)的調(diào)節(jié)，抗凝物質(zhì)發(fā)揮正常的生理功能受到多種基因的調(diào)節(jié)，抗凝物質(zhì)的缺失或功能障礙可能伴隨相關(guān)基因的缺陷。

國(guó)內(nèi)有研究[9]通過(guò)對(duì)202位VTE患者進(jìn)行抗凝血酶和蛋白C活性的基因篩查，發(fā)現(xiàn)抗凝血酶和蛋白C基因存在遺傳缺陷的比率分別為2%和8%。得出在中國(guó)VTE人群中蛋白C的基因缺陷比抗凝血酶基因突變更常見(jiàn)，對(duì)VTE患者進(jìn)行凝血功能檢測(cè)的同時(shí)進(jìn)行抗凝物質(zhì)的基因篩查，對(duì)于進(jìn)一步的診斷與治療很有意義。關(guān)于血栓凝集素與VTE的發(fā)病機(jī)制，有研究報(bào)道[10]血栓凝集素與蛋白C的抗凝活性有關(guān)。血栓凝集素基因點(diǎn)突變c.1418C>T會(huì)提高原發(fā)性靜脈血栓栓塞發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而與靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)率無(wú)明顯相關(guān)。抗凝物質(zhì)蛋白C通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體結(jié)合發(fā)揮抗凝作用，蛋白C編碼基因外顯子3，蛋白C受體編碼基因外顯子2、3，是編碼2者結(jié)合位點(diǎn)的基因。有研究[11]對(duì)653例原發(fā)VTE和627例健康人進(jìn)行上述結(jié)合位點(diǎn)的篩查，在原發(fā)VTE組檢測(cè)出5例點(diǎn)突變，而在健康人組沒(méi)有發(fā)現(xiàn)上述位點(diǎn)的突變，提示蛋白C與蛋白C受體結(jié)合位點(diǎn)的突變可能是原發(fā)VTE的發(fā)病機(jī)制之一。國(guó)外也有學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅴ基因突變引起的活化蛋白C抵抗現(xiàn)象，提出該基因突變與靜脈血栓性疾病發(fā)病相關(guān)。

類(lèi)似的血管疾病發(fā)病機(jī)制的基因組學(xué)研究還有很多，但是和隱藏在血管疾病發(fā)病機(jī)制背后完整的基因組學(xué)相比，現(xiàn)在的研究就像浩瀚網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)個(gè)節(jié)點(diǎn)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是要將這些節(jié)點(diǎn)串聯(lián)，揭示血管疾病發(fā)病機(jī)制的完整基因網(wǎng)絡(luò)。

2 血管疾病藥物基因組學(xué)研究

現(xiàn)有的治療血管疾病的藥物，如抗血小板藥物、抗凝藥物、降脂藥物等，藥理作用的發(fā)揮可能存在一個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)，治療過(guò)程中藥理作用的敏感性、特異性的個(gè)體差異在臨床工作中很常見(jiàn)。開(kāi)展血管疾病的藥物基因組學(xué)研究，一方面可以探尋高敏感性、高特異性的治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新藥，提高藥效，減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，對(duì)于現(xiàn)有的成熟的藥物，在使用前進(jìn)行相關(guān)基因多態(tài)性檢測(cè)，根據(jù)患者的基因型選擇個(gè)體化的治療藥物和治療劑量，可以更加高效、安全地進(jìn)行藥物治療。目前有關(guān)氯吡格雷、華法林等藥物用藥前的基因多態(tài)性分析，國(guó)內(nèi)已有開(kāi)展，用于指導(dǎo)患者的抗血小板、抗凝治療。

2.1 氯吡格雷基因多態(tài)性研究 氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，常與阿司匹林聯(lián)合用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性心肌梗死及外周動(dòng)脈疾病的治療。氯吡格雷抵抗是臨床常見(jiàn)現(xiàn)象之一。目前已報(bào)道的與氯吡格雷相關(guān)的基因有一百多種，常見(jiàn)基因包括 CYP2C19、ABCB1。其中關(guān)于CYP2C19的基因多態(tài)性與氯吡格雷的活化代謝相關(guān)，ABCB1的基因多態(tài)性與氯吡格雷的吸收代謝相關(guān)。

氯吡格雷為前藥，經(jīng)細(xì)胞色素 P450 酶系將其代謝為活性代謝物而發(fā)揮抗血小板的作用。CYP2C19 是細(xì)胞色素 P450 酶系的主要成員，該基因位于人類(lèi)第10號(hào)染色體，編碼的蛋白酶位于肝微粒體內(nèi)，參與氯吡格雷的活化代謝。CYP2C19基因在人體內(nèi)呈多態(tài)性表達(dá)，正常的基因型為CYP2C19*1/*1，常見(jiàn)的突變體為 CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*4、CYP2C19*5等，其中CYP2C19*2為最主要的突變體[13]。通過(guò)檢測(cè)患者CYP2C19的基因型，可以判定通過(guò)CYP2C19代謝的藥物速率類(lèi)型，依據(jù)其對(duì)氯吡格雷的代謝速度，可分為超快代謝型、快代謝型、中間代謝型、慢代謝型。在中間代謝型和慢代謝型患者使用氯吡格雷過(guò)程中，常規(guī)劑量產(chǎn)生的活性代謝物減少，抑制血小板聚集作用減弱，形成血栓不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此檢測(cè) CYP2C19基因多態(tài)性，基因型為中間代謝型和慢代謝型的患者需增加氯吡格雷的劑量或使用其他抗血小板聚集藥物替代治療。超快代謝型和普通代謝型的患者應(yīng)適當(dāng)減少氯吡格雷的使用劑量，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。多項(xiàng)臨床研究[15-18]均提示攜帶CYP2C19功能缺失性等位基因(*2、*3、*4、*5等)的人群對(duì)比CYP2C19正常基因型(*1/*1)人群，接受氯吡格雷治療時(shí)，前者的獲益率較后者低。

氯吡格雷在小腸的吸收受到ABCB1基因編碼的腸道外排蛋白P糖蛋白的調(diào)控。ABCB1基因在人類(lèi)多藥耐藥基因族中起主導(dǎo)作用，屬于可調(diào)控基因。在TRITON-TIMI38試驗(yàn)中的氯吡格雷治療組中，ABCB1 3435C→T突變與主要終點(diǎn)事件呈明顯相關(guān)性(P=0.0064)。與ABCB1 3435CT/CC基因攜帶者相比，TT純合子主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)增加72%。在健康受試者中，服用氯吡格雷后，TT基因型的血小板最大聚集率的降幅低于CT/CC基因型7.3%(P=0.0127)[15]。

2.2 華法林基因多態(tài)性研究 華法林是目前臨床上廣泛使用的維生素K拮抗劑類(lèi)口服抗凝血藥，用于靜脈血栓栓塞、心肌梗死、缺血性腦卒中、心臟瓣膜置換術(shù)后、房顫等的抗凝治療和預(yù)防。臨床使用結(jié)果發(fā)現(xiàn)華法林抗凝效果個(gè)體差異很大，存在安全使用問(wèn)題。低于臨床療效的劑量達(dá)不到有效抗凝強(qiáng)度，會(huì)致血栓形成；高于臨床療效的劑量則會(huì)引起出血。已發(fā)現(xiàn)與華法林相關(guān)的基因有十余種，包括 CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、CALU、NR1I3、EPHX1、GGCX、STX4、PRSS53、NQO1 等。其中細(xì)胞色素氧化酶P450(CYP2C9)和維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1(VKORC1)為研究較多、證據(jù)較充分的基因[14]。

CYP2C9即是華法林最主要的代謝酶。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)的CYP2C9等位基因有30種，其中以*l(野生型)、*2(Argl44Cys)、*3(Ile359Leu)最為常見(jiàn)。基因突變使酶活性改變而致華法林在體內(nèi)的代謝減慢或增強(qiáng)。CYP2C9*2 突變型對(duì)應(yīng)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)位于 rs1799853，該位點(diǎn)基因突變后導(dǎo)致該突變型酶活性降低，華法林在體內(nèi)蓄積。CYP2C9*3 突變型不僅酶活性降低，使用華法林后不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也增加。

維生素K環(huán)氧化物還原酶(VKORC1)是華法林作用的靶蛋白。華法林通過(guò)抑制VKORC1，使無(wú)活性的氧化型(還氧化物型)VK無(wú)法還原為有活性的還原型(氫醌型)VK而起到抗凝作用。其基因型包括 AA、AG、GG型，VKORC1(1639G→A)基因多態(tài)性可影響華法林的個(gè)體給藥劑量。

都麗萍等[19]曾對(duì)中國(guó)漢族健康受試者以及臨床使用華法林的患者采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性內(nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)檢測(cè)CYP2C9和VKORC1基因型。結(jié)果 221例健康受試者的CYP2C9基因型檢測(cè)有200例為*1/*1型,1例為*1/*2型，20例為*1/*3型；VKORC1(-1639GA)基因型檢測(cè)有182例為突變純合子AA型，39例為雜合子GA型，未發(fā)現(xiàn)GG型；190例患者的CYP2C9基因型檢測(cè)有174例為*1/*1型，16例為*1/*3型，未發(fā)現(xiàn)*2突變；VKORC1基因型檢測(cè)有163例為AA型，25例為GA型，2例為純合子GG型。VKORC1 AA組，華法林平均劑量[(2.61±0.84)mg/d]明顯低于GA+GG組[(4.44±0.87)mg/d]，CYP2C9*1/*3基因型組華法林平均劑量[(2.29±0.83)mg/d]明顯低于*1/*1型組[(2.98±1.09)mg/d]；CYP2C9基因型、VKORC1基因型差異與華法林劑量個(gè)體差異趨勢(shì)相符。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的基因診斷和檢測(cè)項(xiàng)目有2 000項(xiàng)左右，其中1 290多項(xiàng)已完全批準(zhǔn)用于臨床，大約1 000項(xiàng)正在審批過(guò)程中。實(shí)踐證明，基因多態(tài)性檢測(cè)是有效的。通過(guò)基因檢測(cè)的手段來(lái)確定氯吡格雷、華法林等血管外科常用藥物的使用劑量只是藥物基因組學(xué)研究的一個(gè)方向。隨著研究的深入，數(shù)據(jù)的豐富，根據(jù)研究人群的基因大數(shù)據(jù)分析結(jié)果設(shè)計(jì)新藥也是發(fā)展方向之一。

3 總結(jié)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)際上是在推動(dòng)一種新的醫(yī)學(xué)研究模式，其目的在于將現(xiàn)有的基因組學(xué)研究進(jìn)行規(guī)范、整合、共享，加速醫(yī)學(xué)研究進(jìn)程，提高醫(yī)學(xué)研究效率，讓基因組學(xué)研究的成果更快更好的服務(wù)于臨床。這是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要醫(yī)生、患者、社會(huì)共同參與，臨床醫(yī)師是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的主導(dǎo)，政府的支持、政策法規(guī)的制定、家庭社會(huì)的健康意識(shí)的提高都是必需的。血管疾病的發(fā)病率隨著人口老齡化社會(huì)的到來(lái)還將不斷升高，對(duì)于血管外科醫(yī)師來(lái)說(shuō)，研究并建立我國(guó)血管疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式是十分有必要的。各血管疾病診療中心在完成各自研究項(xiàng)目的同時(shí)，應(yīng)緊跟國(guó)家發(fā)展步伐，在系統(tǒng)整合并擴(kuò)大現(xiàn)有研究隊(duì)列和樣本資源庫(kù)的基礎(chǔ)上建立生物資源及大數(shù)據(jù)的共享平臺(tái)，并積極參與血管疾病全球數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，充分發(fā)揮精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的先進(jìn)性，進(jìn)而推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果在血管疾病方面的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

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(編校：吳茜)

Current status and future perspectives of precision medicine research model in vascular disease

ZHENG Yue-hongΔ, LIAO Peng-zhi

(Department of Vascular Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 1007302, China)

Precision medicine is the future direction of medical research.The purpose of promoting precision medicine is standardizing, integrating and sharing present achievements of genomics, accelerating the progress and improving the efficiency of medical research, and transferring the achievements of genomics on clinical application faster and better.This paper reviews the achievements of genomics on abdominal aortic aneurysm, venous thromboembolism disease, and the achievements of pharmacogenomics on warfarin and clopidogrel.The preliminary applications of precision medicine on vascular disease have already started.Establishing the precision medicine research model on vascular disease is the future direction.

precision medicine; genomics; vascular disease

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.04

鄭月宏，通信作者，男，博士，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，研究方向：血管疾病治療，E-mail：yuehongzheng@yahoo.com。

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