關(guān)于甲狀腺微小癌的現(xiàn)代觀點

關(guān)海霞 滕衛(wèi)平

關(guān)于甲狀腺微小癌的現(xiàn)代觀點

關(guān)海霞 滕衛(wèi)平

甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma）是內(nèi)分泌系統(tǒng)的老話題。近年來由于檢查手段的迅速更新和健康檢查的頻度增加，甲狀腺微小癌的發(fā)現(xiàn)率明顯增加，造成一定程度上的“恐癌癥”流行；美國學(xué)者更是將甲狀腺微小癌的增加形象地比喻為“海嘯（tsunami）”。以下從甲狀腺微小癌的流行病學(xué)、臨床特征和治療方式等方面，介紹該疾病診治領(lǐng)域的相關(guān)進展。

1 甲狀腺微小癌的患病率

所謂甲狀腺微小癌，是指直徑≤1.0cm的甲狀腺惡性腫瘤；鑒于絕大多數(shù)甲狀腺癌為乳頭狀甲狀腺癌，故甲狀腺微小癌多指乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。Harach等[2]總結(jié)了美國、日本、加拿大、波蘭、芬蘭和哥倫比亞等國家的尸檢資料發(fā)現(xiàn)，生前未發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌的患病率高達5.6%～35.6%，其中微小癌占到67%。Lee等[3]于2014年發(fā)表的薈萃分析中也提到尸檢中甲狀腺癌的發(fā)現(xiàn)率為11.5%，且多數(shù)為1～3mm的微小癌。這些研究一方面說明甲狀腺微小癌是惡性程度相對較低的腫瘤，是人癌共存的典型實例；另一方面也揭示了甲狀腺微小癌的高患病率。

近些年對SEER數(shù)據(jù)庫的分析顯示，甲狀腺癌的患病率顯著增加，并以甲狀腺微小癌的增加為主，但是其死亡率并沒有增加[4-5]。結(jié)合Harach等和Lee等的報告，我們認為甲狀腺微小癌在人群中的固有患病率即是很高的，只是以往受到健康意識、檢查手段和檢查頻度的限制而沒有顯露出來。

2 甲狀腺微小癌的臨床特征

幾篇臨床綜述和薈萃分析有助于我們認識甲狀腺微小癌的臨床特征。

2008年，Roti等[1]納入17篇文章、9 300余例甲狀腺微小癌患者資料，得到下述臨床特征：（1）女性患者比例為82.9%，遠高于男性的17.1%；（2）乳頭狀甲狀腺癌比例為65%～99%；高度惡性的病理類型（包括高細胞亞型）比例為0.8%；（3）診斷時15.0%的患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0.37%的患者已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。2012年，Pacini[6]綜述了6項甲狀腺微小癌研究，證實超過20%的甲狀腺微小癌為多灶性，確診時平均11%出現(xiàn)腺外侵犯，28%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2014年，Mehanna等[7]的薈萃分析則比較了意外發(fā)現(xiàn)的微小癌與非意外發(fā)現(xiàn)的微小癌的臨床差異，結(jié)果顯示，意外發(fā)現(xiàn)的甲狀腺微小癌癌灶更小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更低。同年，另一篇綜述發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的甲狀腺微小癌患者存在BRAF基因突變，后者是與乳頭狀甲狀腺癌發(fā)生、進展相關(guān)的基因突變之一[8]。

不過，盡管部分甲狀腺微小癌表現(xiàn)為高危病理亞型（如高細胞型等）、癌灶腺外侵犯、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移等的臨床特點，但總體而言，甲狀腺微小癌長期預(yù)后良好。Roti等[1]的薈萃分析顯示，甲狀腺微小癌在經(jīng)過治療后，隨訪期間局部復(fù)發(fā)率為2.4%，遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.27%，癌癥相關(guān)死亡率僅為0.34%。Hay等[9]對Mayo Clinic的900例平均直徑7 mm的甲狀腺微小癌患者進行了甲狀腺手術(shù)后平均17.2年的隨訪，結(jié)果顯示20年和40年復(fù)發(fā)率分別為6%和8%，僅3例患者最終死于甲狀腺癌。中國香港學(xué)者完成的一項回顧性研究納入1964-2003年間的185例甲狀腺微小癌和443例非微小癌患者，平均隨訪時間8.2年，生存曲線提示甲狀腺微小癌的術(shù)后生存率顯著高于非微小癌患者[10]。

3 甲狀腺微小癌的治療方式

鑒于甲狀腺微小癌的高發(fā)性和上述臨床特征，我們應(yīng)當看到，相當一部分甲狀腺微小癌具有惰性進展的特點，對生存幾乎不構(gòu)成威脅。因此，如何對甲狀腺微小癌進行“合理”的治療，引起了學(xué)界和公眾的關(guān)注和爭論。

3.1 手術(shù)方式 長時間以來，甲狀腺全切/近全切除術(shù)是甲狀腺癌的主流手術(shù)方式。但是，越來越多的研究提示，對于低危甲狀腺癌（多數(shù)甲狀腺微小癌屬于低危甲狀腺癌）而言，甲狀腺切除范圍一味擴大并未帶來顯著的臨床預(yù)后獲益。在Bilimoria等[11]對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫1985-1998年間52 173例甲狀腺癌患者的分析中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切術(shù)比腺葉切除術(shù)輕度改善甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和病死率，但該研究未排除影響預(yù)后的某些混雜因素（如腺外侵襲等）。隨后，Adam等[12]對同一數(shù)據(jù)庫中1998-2006年進行甲狀腺癌手術(shù)治療的61 775例患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)校正甲狀腺癌臨床病理特征后，甲狀腺全切術(shù)與腺葉切除術(shù)對＜4cm甲狀腺癌預(yù)后的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫資料的多項分析也顯示，甲狀腺癌患者在校正年齡、確診時長、腫瘤病理特征、性別、放射性碘治療等多項預(yù)后影響因素后，甲狀腺手術(shù)范圍本身對患者生存率無影響[13-14]。此外，兩項單中心研究也證實，如果適應(yīng)證選擇合適，僅行腺葉切除術(shù)的T1和T2期甲狀腺癌患者長期生存率高達98%以上[15-16]。

基于這些數(shù)據(jù)，2009年美國甲狀腺學(xué)會（ATA）頒布的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》（以下簡稱“指南”）中推薦：對于低危、單發(fā)病灶、局限于甲狀腺內(nèi)，既往無頭頸部放射史，臨床判斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺微小癌患者，可行甲狀腺腺葉切除術(shù)[17]。2012年，中國多學(xué)科專家共同撰寫的指南也指出：局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)分化型甲狀腺癌，并且腫瘤原發(fā)灶≤1cm、復(fù)發(fā)危險度低、無童年期頭頸部放射線接觸史、無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移、對側(cè)腺葉內(nèi)無結(jié)節(jié)者，是甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的適應(yīng)證[18]。在最新推出的2015版ATA指南中，甲狀腺腺葉切除術(shù)的指征實際上被進一步放寬，只要是低危風(fēng)險度（具備下述所有條件：無明顯腺外侵襲、無頸部淋巴結(jié)受累和遠處轉(zhuǎn)移、無甲狀腺癌家族史、無頭頸部放射治療史、年齡≤45歲）的分化型甲狀腺癌，癌灶直徑＜4cm，即可僅行甲狀腺腺葉切除治療[19]。所以，對于甲狀腺微小癌，術(shù)前應(yīng)行仔細評估，多數(shù)患者可能僅需甲狀腺腺葉切除。

3.2 術(shù)后放射性碘和甲狀腺激素治療 甲狀腺微小癌術(shù)后是否進行放射性碘清除殘余正常甲狀腺組織（清甲），取決于根據(jù)臨床和術(shù)后病理結(jié)果而劃分的復(fù)發(fā)風(fēng)險。無論是單發(fā)病灶還是多發(fā)病灶，如果腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)，不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，均無需給予放射性碘治療。這個觀點在ATA 2009版、2015版指南和中國2012版指南中都被推薦。之所以做出這樣的推薦，是基于一系列研究和薈萃分析提示，對于這類低危風(fēng)險的甲狀腺微小癌，術(shù)后使用放射性碘清甲并不能進一步減少疾病特異性復(fù)發(fā)或死亡[20-22]。

術(shù)后口服甲狀腺激素進行促甲狀腺激素（TSH）抑制是甲狀腺癌治療的重要組成部分。早期TSH抑制治療的目標往往設(shè)定在持續(xù)低于0.1mU/L、甚至檢測不出的程度；近年來則提出TSH抑制治療的目標應(yīng)當兼顧腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險和左旋甲狀腺素治療的副作用風(fēng)險[23]。對于死亡風(fēng)險和復(fù)發(fā)風(fēng)險為低危等級的甲狀腺癌，越來越多的研究顯示過度抑制TSH并未明顯增加獲益。以最近一項美國研究為例，該研究納入了美國和加拿大的11個研究中心的4 941例分化型甲狀腺癌患者，隨訪時間為0～25年（中位數(shù)隨訪時間6年），結(jié)果發(fā)現(xiàn)TSH中度抑制（0.1mU/L～正常下限）即可為TNM分期Ⅰ/Ⅱ期（死亡風(fēng)險低危）的分化型甲狀腺癌患者帶來生存率方面的顯著獲益，而進一步將TSH抑制到＜0.1mU/L并無更多獲益[24]。另一方面，如果低危患者過度抑制TSH，則可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等副作用增加[25]。因此，在最新版ATA指南中，對于低危甲狀腺癌的TSH抑制治療較前明顯放寬：如果術(shù)后血清中測不到甲狀腺球蛋白（Tg）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），則初治期（通常指術(shù)后1年）TSH控制在0.5～2.0mU/L即可；如術(shù)后血清Tg仍可測得，則初治期TSH目標為0.1～0.5mU/L，之后如患者對治療反應(yīng)良好、無復(fù)發(fā)跡象，TSH目標改為0.5～2.0mU/L[19]。這與我國2012版指南的推薦無明顯差別[23]，我國指南對復(fù)發(fā)風(fēng)險低危的分化型甲狀腺癌患者不建議將TSH抑制過低（抑制目標：術(shù)后1年內(nèi)正常范圍下限；1年后～10年內(nèi)＜2.0mU/L；10年后正常范圍內(nèi)）。鑒于多數(shù)甲狀腺微小癌屬于低危風(fēng)險等級，故在進行術(shù)后甲狀腺激素治療時，要考慮適當放寬這部分患者TSH抑制治療的目標。

4 甲狀腺微小癌的非手術(shù)隨訪觀察

近些年，日本學(xué)者開展了數(shù)項甲狀腺微小癌的非手術(shù)隨訪觀察研究，他們對部分經(jīng)過選擇的甲狀腺微小癌患者[無區(qū)域淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移；未累及喉返神經(jīng)或氣管；甲狀腺細針穿刺細胞學(xué)檢查（FNAB）結(jié)果顯示為非惡性程度較高的亞型；腫瘤遠離喉返神經(jīng)或氣管]未立即手術(shù)治療，代之以嚴密的隨訪觀察，獲取了寶貴的微小癌自然病程進展資料。結(jié)果顯示，在5～10年的觀察期中，僅5%～10%的患者原發(fā)灶增大，2%～4%的患者出現(xiàn)臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。很重要的是，觀察期內(nèi)出現(xiàn)原發(fā)灶、淋巴結(jié)進展時再做手術(shù)的患者仍然有著很好的臨床預(yù)后，提示這種“推遲的治療”沒有臨床害處；老年、低危的微小癌患者最適合采用觀察策略[26-28]。但是結(jié)合我國目前國情，這種微小癌的非手術(shù)觀察策略還需要謹慎推廣，原因在于：第一，尚無明確依據(jù)能夠區(qū)分哪些人群隨訪觀察的獲益大于手術(shù)獲益；第二，對觀察過程中可能出現(xiàn)的病情惡化，醫(yī)患雙方的接受程度難以預(yù)測，這一定程度上影響了醫(yī)生決策和患者知情同意。但毋庸置疑，甲狀腺微小癌的非手術(shù)隨訪觀察值得進一步探討，很有希望成為部分“惰性”甲狀腺微小癌的首選處理方式。

總之，甲狀腺微小癌是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。相當一部分甲狀腺微小癌具有惰性進展的特點，對生存幾乎不構(gòu)成威脅。因此，對它的治療和管理應(yīng)理性化、個體化。未來還需要進行大量精心設(shè)計、嚴謹執(zhí)行的臨床研究。期望腫瘤的分子標記物等指標能夠為甲狀腺微小癌的合理治療提供有價值的信息。我國缺乏甲狀腺微小癌的前瞻研究的資料，目前的觀點大多數(shù)基于國外的研究，這一現(xiàn)狀亟待改變。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第55卷第1期）

《浙江醫(yī)學(xué)》對計量單位的要求

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110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)分泌研究所，遼寧省甲狀腺疾病重點實驗室

滕衛(wèi)平，E-mail：twp@vip.163.com