1例替加環素超說明書用藥致血小板降低的案例分析

張紅翠，王曉偉，朱 曼（.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 00853；.西安市第八醫院藥劑科，陜西 西安 7006）

?

·案例分析·

1例替加環素超說明書用藥致血小板降低的案例分析

張紅翠1,2，王曉偉2，朱 曼1（1.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853；2.西安市第八醫院藥劑科，陜西 西安 710061）

[摘要]1例82歲女性患者，既往合并多種基礎疾病，因肺部感染入院。患者曾多次痰培養檢出鮑曼不動桿菌，給予替加環素（100 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。替加環素用藥8 d后，患者出現血小板降低，考慮為藥源性血小板減少，于用藥11 d后停用蘭索拉唑、低分子肝素鈣等可能引起血小板減少的藥物，并繼續應用替加環素抗感染治療。患者肺部感染控制穩定，但血小板持續減少至42×109·L-1，考慮替加環素與血小板減少很可能相關，于用藥19 d后停用。停用替加環素5 d后患者血小板逐漸恢復至102×109·L-1，于入院治療33 d后出院。

[關鍵詞]替加環素；肺部感染；血小板降低；藥品不良反應

1　臨床資料

患者，女性，82歲。2015年3月17日因腰部疼痛在外院住院期間出現發熱，體溫達39 ℃，并逐漸出現意識淡漠、嗜睡，考慮“冠心病、心房顫動、肺部感染”，予鹽酸胺碘酮糾正房顫、亞胺培南西司他丁鈉抗感染，發熱未能控制。3月20日患者病情加重轉入ICU，血常規：WBC 11.72×109·L-1，N% 85.1%，PLT 150×109·L-1，CRP 1.82 mg·dl-1；血氣分析：PaO259 mm Hg，PaCO247 mm Hg，考慮Ⅰ型呼吸衰竭，給予氣管插管接呼吸機輔助通氣，美羅培南聯合乳酸左氧氟沙星抗感染，患者病情逐漸好轉，3月23日脫機拔除氣管插管。3月26日患者體溫再次升高，最高達38.6 ℃，咳嗽，咳黃色黏痰，多次痰培養為鮑曼不動桿菌（藥敏結果僅對頭孢哌酮舒巴坦中度敏感），給予替加環素抗感染治療后患者體溫呈下降趨勢，咳嗽、咳痰較前好轉，但考慮患者高齡，肺部陰影改善不明顯，為進一步治療4月2日來我院就診。以“肺部感染；Ⅰ型呼吸衰竭；冠心病，心律失常，慢性全心功能不全（NYHA分級Ⅲ級）；高血壓3級（極高危）；2型糖尿病；低蛋白血癥”收入院。

入院查體：T 36.5 ℃，P 80次·min-1，R 20 次·min-1，BP 125/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），胸廓正常無畸形，呼吸運動正常，肋間隙正常，語顫正常。叩診清音，呼吸規整，雙肺呼吸音減弱，可聞及濕啰音，右下葉呼吸音明顯減弱。

輔助檢查：血常規：WBC 4.48×109·L-1，N% 62.3%，PLT 98×109·L-1；CRP 1.65 mg·dl-1；PCT 0.233 ng·mL-1；血沉：13 mm ·h-1；血生化：ALT 11.2 IU·L-1，AST 13.5 IU ·L-1，總蛋白62.0 g·L-1，血清白蛋白31.4 g ·L-1，葡萄糖8.09 mmol·L-1，肌酐72.7 μmol· L-1，BNP 7 506.0 pg·mL-1；心電圖：心房顫動，完全性右束支阻滯；胸部超聲：雙側胸腔積液。

患者入院后體溫較平穩，最高37 ℃，4月3日血常規：WBC 5.66×109·L-1，N% 70%，PLT 103×109·L-1，CRP 1.17 mg·dl-1；4月7日血常規：WBC 5.20×109·L-1，N% 71.1%，PLT 95×109·L-1，CRP 0.695 mg·dl-1。后續治療期間，多次復查血常規提示WBC計數、N%、CRP均逐漸下降至正常水平，但血小板呈進行性下降趨勢；胸部超聲：雙側胸腔積液較前吸收；胸部X線：雙下肺炎癥，肺部陰影較前吸收。4月13日血常規示WBC 4.11×109·L-1，N% 60.8%，PLT 50×109·L-1，CRP 0.12 mg·dl-1，排除其他因素，考慮為藥源性血小板降低。停蘭索拉唑、低分子肝素等可導致血小板降低的藥物，換奧美拉唑腸溶片、利伐沙班以減少藥源性血小板降低的可能。患者近日體溫不穩，最高至37.9 ℃，繼續應替加環素（100 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。

4月20日患者體溫36.8 ℃，血常規：WBC 5.46× 109·L-1，N% 64.1%，PLT 42×109·L-1，CRP 0.4 mg·dl-1，胸部X線檢查提示雙肺陰影明顯吸收，右側胸腔積液；考慮PLT顯著下降可能會導致出血風險增加，4月21日停替加環素，后患者體溫正常，4月22日–24日多次血常規提示患者PLT開始緩慢上升，N%、CRP等亦出現上升趨勢；4月25日患者血常規提示PLT （102×109·L-1）恢復正常，但炎性指標出現異常；患者體溫再次升高，最高達37.8 ℃，次日體溫高達39 ℃，給予美羅培南聯合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉進行抗感染。5月1日患者體溫降至正常，炎性指標呈下降趨勢；雙側胸腔積液明顯吸收，期間多次查血常規未再出現血小板減少現象。5月6日患者病情穩定出院，共住院33 d。

2　討論

2.1關聯性評價

2.2替加環素藥源性血小板減少的發生機制

藥源性血小板減少癥（d r u g-i n d u c e d thrombocytopenia，DITP）是因某些藥物致使周圍血液中血小板計數減少（低于正常值）而導致的出血性疾病，目前尚無統一的診斷標準。2002年Gerson等[4]將PLT減少的判定標準定義為PLT基線值（開始治療前PLT檢測值）≥正常下限（PLT 100×109·L-1）、藥后PLT < 正常下限的75%，或者PLT基線值 < 正常下限（PLT < 100×109·L-1）、藥后PLT < 基線值的75%。

2.3超說明書用藥現狀及替加環素超說明書用藥的安全性

綜上，多重耐藥不動桿菌已成為我國大型醫院HAP的首要致病原，且可選擇的敏感藥物極為有限，因而替加環素超適應證、超劑量法在我國比較普遍。DITP是一種常見的藥源性血液疾病，在診治過程中應盡量選擇對血小板影響小或無影響的藥物，如果必須應，應盡量按照推薦給藥劑量給藥，并定期對患者血小板進行藥學監護。一旦發生血小板減少，在權衡原患疾病治療效果后立即停或者換各種可能致病的藥物。對替加環素導致的無出血表現的血小板減少可在停藥3 d后改善，8～10 d后恢復至正常范圍，而不需要其他治療；有出血表現的重癥患者則需要同時輸注血小板[13-14]。

[參考文獻]

[1] 吳冰，陳世耀.替加環素致肌酐水平升高1例[J].中國藥物應與監測，2014，11（4）：253-254.

[2] Bronk AJ, Bizos D, Boffard KD, et al. Guideline: appropriate use of tigecycline[J]. S Afr Med J, 2010, 100(6 Pt 2): 388-394.

[4] Gerson SL, Kaplan SL, Bruss JB, et al. Hematologic effects of linezolid: summary of clinical experience[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46(8): 2723-2726.

[5] 都麗萍，梅丹.藥源性血小板減少癥的發病機制和臨床表現及防治[J].藥物不良反應雜志，2007，9（6）：414-419.

[6] 中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組.超說明書藥專家共識[J].藥物不良反應雜志，2015，17 （2）：101-103.

[7] 中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會，中華結核和呼吸雜志編輯委員會，中國藥學會藥物臨床評價研究專業委員會.抗菌藥物超說明書法專家共識[J].中華結核和呼吸雜志，2015，38（6）：410-444.

[8] Kadoyama K, Sakaeda T, Tamon A, et al. Adverse event profle of tigecycline: data mining of the public version of the U.S. Food and Drug Administration adverse event reporting system[J]. Biol Pharm Bull, 2012, 35(6): 967-970.

[9] De Pascale G, Montini L, Pennisi M, et al. High dose tigecycline in critically ill patients with severe infections due to multidrugresistant bacteria[J]. Crit Care, 2014, 18(3): R90.

[10] Ramirez J, Dartois N, Gandjini H, et al. Randomized phase 2 trial to evaluate the clinical efficacy of two high-dosage tigecycline regimens versus imipenem-cilastatin for treatment of hospitalacquired pneumonia[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(4): 1756-1762.

[11] Morelli L, Tartaglia D, Furbetta N, et al. Long-term, low-dose tigecycline to treat relapsing bloodstream infection due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae after major hepatic surgery[J]. Int J Infect Dis, 2015, 36: 4-5.

[12] Townsend ML, Pound MW, Drew RH. Tigecycline in the treatment of complicated intra-abdominal and complicated skin and skin structure infections[J]. Ther Clin Risk Manag, 2007, 3(6): 1059-1070.

[13] 朱大年.生理學[M].北京：人民衛生出版社，2008：61.

[14] 肖遠莉，吳嵩，劉紅，等.苯妥英鈉引起藥源性血小板減少1 例[J].中國醫院藥學雜志，2014，34（15）：1325-1326.

A case analysis of thrombocytopenia caused by tigecycline off-label use

ZHANG Hong-cui1,2, WANG Xiao-wei2, ZHU Man1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Xi'an Eighth Hospital, Xi'an 710061, China)

[ABSTRACT]One 82-year-old female patient combined with a variety of basic diseases was hospitalized because of pulmonary infection. Several results of sputum culture confrmed Acinetobacter baumannii infection and tigecycline (100 mg, q 12 h, ivgtt) was administered for anti-infective therapy. Eight days later, the patient appeared drug-induced thrombocytopenia. About 11 days after tigecycline therapy, lansoprazole and low-molecular-weight heparins calcium which may cause thrombocytopenia were discontinued. About 19 days after tigecycline therapy, the patient's pulmonary infection was in stable condition but her platelets declined to 42 × 109·L-1, tigecycline was discontinued due to the thrombocytopenia. Five days later, the patient's platelets gradually returned to 102 × 109·L-1, and the patient was discharged after 33 days' hospitalization.

[KEY WORDS]Tigecycline; Pulmonary infection; Thrombocytopenia; Adverse drug reaction

[中圖分類號]R969.3

[文獻標識碼]B

[文章編號]1672–8157(2016)02–0125–03

[通信作者]朱曼，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

[作者簡介]張紅翠，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：hongcuizhang2012@sina.com

收稿日期：（2015-09-06 修回日期：2015-12-09）